Notice bibliographique
Résumé
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la seconde cause de mortalité associée au cancer chez les femmes canadiennes. Le développement de métastases est la cause majeure de la morbidité et de la mortalité dûes à cette maladie. Le cancer du sein est une maladie très hétérogène qui peut toutefois être traité par l'utilisation de thérapie ciblée ; toutefois, les thérapies actuellement disponibles ont un effet limité sur la formation des métastases. Dans le but d'identifier de nouveaux médiateurs moléculaires associés à la formation de métastases osseuses dérivées du cancer du sein et qui pourraient être utilisés comme cibles thérapeutiques, nous avons soumis les cellules de carcinome mammaire 4T1 à un processus de sélection in vivo dans des souris Balb/c. Nous avons ainsi isolé des sous-populations de cellules caractérisées par leur agressivité à former des métastases osseuses. L'étude de l'expression génique de ces cellules a mis en évidence que le gène codant pour la Glycoprotéine NMB (GPNMB), aussi connu sous le nom de Ostéoactivine, est très fortement exprimé dans les lignées de cancer du sein métastatiques pour l'os.GPNMB est une protéine de surface transmembranaire de type I qui possède des domaines RGD et PKD extracellulaires ainsi qu'un motif hemITAM de signalisation cytoplasmique et n'avait encore jamais été rapportée comme impliquée dans le cancer du sein.Nous avons démontré que l'expression ectopique de GPNMB était suffisante pour promouvoir la migration et l'invasion de cellules de cancer du sein in vitro ainsi que la formation de métastases in vivo.Par la suite, nous avons analysé les niveaux d'expression des ARNm et de la protéine GPNMB dans des centaines de tumeur du sein humain et avons observé que l'expression de GPNMB corrèle positivement avec un risque accru de présence de métastases ainsi qu'une réduction du temps moyen de survie. Nous avons également démontré que GPNMB est le plus fréquemment exprimé dans des tumeurs mammaires appartenant au sous-type triple négatif pour lequel il n'y a actuellement aucune thérapie ciblée disponible.Par ailleurs, nous montrons pour la première fois que CDX-011, une drogue conjuguée à un anticorps monoclonal reconnaissant GPNMB, était capable, in vitro, d'éradiquer spécifiquement les cellules de cancer du sein exprimant GPNMB ainsi que d'induire une régression tumorale in vivo.Finalement, nous avons déterminé les effets de GPNMB sur la progression des tumeurs primaires et avons observé que GPNMB inhibait l'apoptose des cellules tumorales tout en augmentant l'angiogenèse et la croissance tumorale in vivo. Nous avons démontré que le domaine extracellulaire de GPNMB (ECD) pouvait être clivé de façon protéolytique par ADAM10 et ainsi être libéré de la surface cellulaire des cellules de cancer du sein. Nous avons postulé que la forme extracellulaire clivée (ECD) de GPNMB pourrait être impliquée dans certains des effets pro-angiogénique et avons montré que cet ECD était capable d'induire la migration de cellules endothéliales in vitro.L'ensemble des travaux décrits dans cette thèse implique pour la premier fois est le premier à identifier GPNMB comme médiateur fonctionnel de la croissance du cancer du sein et de ses métastases. Ce travail identifie GPNMB comme une importante cible thérapeutique pour le traitement des patients atteints du cancer du sein.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».