The development of a small molecule neuroserpin inhibitor towards the restoration of NGF metabolism in Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
In Alzheimer’s Disease (AD) the atrophy and degeneration of the cholinergic neurotransmitter system, beginning with the basal forebrain cholinergic neurons (BFCNs), is central to the onset of cognitive symptoms. These BFCNs rely solely on mature nerve growth factor (mNGF) for their trophic support. Our McGill lab has discovered a metabolic system controlling the availability of mNGF and found this brain metabolic pathway compromised in AD at clinical as well as preclinical stages, resulting in a substantial loss of mNGF. Thus, a dysregulation of this NGF metabolic cascade leads to the deprivation of adequate trophic support of BFCNs, therefore resulting in the well-established atrophy of these neurons and loss of their synaptic terminations in the cerebral cortex and hippocampus. Our lab hypothesizes that a pharmacological correction of this metabolism, through neuroserpin inhibition, could serve as a therapeutic route for normalizing the rate of endogenous mNGF production. Thus, restoring trophic support to the BFCNs and ameliorating the downstream cognitive decline incited by their atrophy. This Thesis covers the in silico identification, and in vitro testing (applying an in-house neuroserpin activity assay) of, small molecule candidate neuroserpin inhibitors. It also covers the initial exploration of the structural activity relationships between successful neuroserpin inhibitors and their respective binding pocket.In my thesis I will go over the rationale of a neuroserpin inhibitory therapy, the identification of target pockets within the protein neuroserpin, the in-silico identification of small molecules which can bind to these pockets, and the in-vitro testing of these small molecules for neuroserpin-specific inhibitory capacity
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».