Dealing with relatives: Population-scale pedigrees in human genetics
Notice bibliographique
Résumé
Toute l’humanité, et en fait tous les êtres vivants, sont reliés par un réseau complexe de relations ancestrales. La proportion de ce pedigree qui est connue, celle qui peut être apprise, et notre capacité à le décrire demeurent des facteurs essentiels pour interpréter la diversité génétique actuelle et découvrir les contributions génétiques à la maladie. Les défis liés à l’utilisation des informations généalogiques sont doubles. Premièrement, dans les populations humaines, les données généalogiques sont souvent incomplètes. Deuxièmement, lorsque de tels ensembles de données sont disponibles, leur utilisation pose d’importants défis informatiques. Dans les deux cas, la réponse a souvent été d’utiliser des modèles approximatifs de structure généalogique, ce qui élimine le besoin de données historiques complètes et simplifie l’analyse. Mais les cohortes génétiques se développent et l’augmentation de la taille des échantillons nécessite des modèles de parenté plus détaillés.Les travaux présentés ici représentent une première étape dans la modélisation explicite de la parenté de millions d’individus et leur utilisation pour comprendre la diversité à petite échelle de populations entières, ainsi que l’architecture génétique des maladies rares. Nous avons d’abord développé un logiciel, ISGen (Importance Sampling in Genealogies) pour déduire l’origine ancestrale des allèles rares dans les pedigrees à l’échelle de la population, ainsi que leur distribution parmi les individus actuels, dans un cadre entièrement bayésien. Une analyse similaire n’avait jamais été possible auparavant à cette échelle, et comme preuve de concept, nous avons analysé la distribution de l’allèle responsable de la dysrythmie intestinale et auriculaire chronique (DIAC) dans la province de Québec. En utilisant les observations de seulement 11 patients et 4 porteurs hétérozygotes de l’allèle, nous avons estimé la fréquence des allèles dans 26 régions géographiques de la province, trouvant la fréquence la plus élevée attendue à Charlevoix, où aucun porteur n’avait encore été observé.Malgré sa valeur pour soutenir la conception de programmes de dépistage des maladies rares, ISGen est limité à des allèles rares et à un seul locus. S’étendre à l’inférence du génome entier est un défi de taille et peut être considérablement aidé par des données de haute qualité avec un historique de transmission connu. Les simulations sont une source naturelle de telles données, mais les cadres de simulation les plus efficaces étaient basés sur des modèles coalescents avec des biais connus pour de longues régions génomiques et de grandes tailles d’échantillons. Nous avons développé deux outils pour répondre à ce problème. L’une est une extension du simulateur de coalescence de pointe msprime qui permet de simuler sous un modèle de Wright-Fisher. Cette extension permet l’utilisation des algorithmes et les structures de données efficaces de msprime, et nous avons démontré une relation plus réaliste entre les individus simulés ainsi que des améliorations de performances par rapport aux simulations coalescentes à l’échelle du génome entier. Nous avons ensuite développé cette extension pour effectuer des simulations dans un pedigree prédéfini, dont celui de la population du Québec, nous avons montré que les cohortes simulées capturaient une grande partie de la structure d’un ensemble de données réel de la même population, et bien plus que des simulations comparables d’une population à accouplement aléatoire. Pour montrer le potentiel des simulations généalogiques à grande échelle de manière plus générale, nous avons décrit plus en détail comment les simulations généalogiques peuvent aider à la conception de cohortes de séquençage pour l’imputation et être utilisées pour détecter des associations de variantes rares tout en tenant explicitement compte de la parenté entre les membres de la cohorte
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,052 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,005 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».