Neuroinflammation in early, pre-clinical stages of Alzheimer's disease: evidence from a new transgenic model of Alzheimer's disease-like amyloid pathology

Il n'existe aucun remède pour la maladie de Alzheimer (MA), une condition neurodégénérative dévastatrice, qui attaque plus de 35 millions de personnes dans le monde entier. Lorsque cette maladie est diagnostiquée, le cerveau des patients est déjà gravement endommagé et montre l'accumulation d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et des plaques amyloïdes extracellulaires. Les plaques amyloïdes sont composées d'agrégats insolubles de la protéine beta amyloïde (Abeta) qui est neurotoxique. Il est actuellement admis que, pour obtenir un résultat thérapeutique, il faudrait commencer le traitement pharmacologique dans les premiers stades de la maladie, lors de la période pré-clinique, avant que les dommages neuronaux deviennent irrécupérables. Une meilleure compréhension des événements survenant dans ces premiers stades de la maladie est donc une priorité. Malheureusement, l'étude de ces stades pré-cliniques est compliquée par l'absence de biomarqueurs indiquant la conversion du stade sans troubles cognitifs à MA. Ainsi, les modèles transgéniques (Tg) de la pathologie amyloïde similaires à MA représentent des modèles très appropriés pour étudier l'évolution de la maladie.Afin d'étudier les premiers événements pathologiques survenant avant l'accumulation des plaques, nous avons profité d'un modèle Tg nouvellement généré dans notre laboratoire et nommé McGill-Thy1-APP. Nous avons d'abord examiné l'état cognitif des souris Tg et nous avons démontré que les troubles cognitifs précèdent l'accumulation des plaques. Nous avons aussi démontré qu'une augmentation paradoxale de boutons cholinergiques accompagnait les troubles cognitifs chez ces animaux. Avant l'apparition des plaques, nous avons décrit la survenance de matériel intraneuronal immunoréactif pour l'Abeta. Par ailleurs, en utilisant des anticorps spécifiques pour les formes oligomériques, nous avons constaté que le matériel intraneuronal est en grande partie composé d'oligomères de l'Abeta.Pour élucider si les mécanismes impliqués dans la dysfonction neuronale précèdent l'accumulation de plaques, nous avons caractérisé l'apparition de l'inflammation chez les jeunes souris Tg, avant qu'elles montrent des plaques. Nous avons d'abord confirmé l'apparition de l'activation microgliale associée avec les plaques amyloïdes chez les vieilles souris Tg de 13-14 mois. Chez les jeunes souris pré-plaques, nous avons observé une augmentation modérée mais significative des enzymes (iNOS et COX-2) et des récepteurs de membranaires (CD40 et CMH-II) inflammatoires. Par ailleurs, nous avons observé que les cellules microglies à cet âge affichent une morphologie activée et sont spécifiquement associées à des neurones contenant des oligomères de l'Abeta.Enfin, la minocycline (un médicament anti-inflammatoire) a été administrée à des souris âgées de deux mois pour un mois (jusqu'à l'âge de 3 mois) donc en l'absence de tout dépôt de plaques amyloïde. Ce protocole nous a permis d'étudier le rôle de l'inflammation dans les premiers stades de la maladie, avant le dépôt de plaques. Nous avons constaté que, outre la correction de la neuroinflammation, la minocycline réduit considérablement les niveaux de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) et les fragments connexes avec l'APP, y compris les fragments du carboxy terminaux. Par ailleurs, nous avons observé que la minocycline réduit les niveaux et l'activité de BACE.Ensemble, nos résultats montrent que l'accumulation intracellulaire des oligomères de l'Abeta en soi, avant le dépôt de plaques, est suffisante pour déclencher des modifications du SNC. Parmi ces derniers, l'activation microgliale semble avoir, du moins dans sa première manifestation, un rôle fondamental dans le métabolism de l'APP. Nous suggérons que la neuroinflammation dans les stades pré-cliniques de la MA pourrait représenter une cible appropriée pour la découverte de nouveaux agents préventifs et/ou de marqueurs diagnostiques.

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