Penalized generalized linear mixed Models for variable Selection in genetic Association Studies

Les études d'association pangénomiques (GWAS) visent à identifier des prédicteurs génétiques importants associés à des traits mesurables, c'est-à-dire des phénotypes. Étant donné le très grand nombre de prédicteurs génétiques, les GWAS sont généralement réalisées en testant l'association avec chaque variant génétique de manière indépendante, ce qui nécessite un seuil de test strict afin d'éviter les faux positifs. Les méthodes de régression pénalisée ont été proposées comme alternative pour augmenter la puissance de détection. Les cohortes populationnelles incluent souvent des individus de diverses ascendances génétiques, ainsi que des individus avec des relations familiales connues ou inconnues, ce qui peut réduire la puissance et causer des fausses associations. Ainsi, l'inclusion des composantes principales (PCs) d'une matrice de similarité génétique (GRM) et/ou d'un effet aléatoire proportionnelle à la GRM est justifié. Bien que les modèles mixtes soient désormais largement utilisés dans les GWAS, les méthodes existantes se concentrent principalement sur des tests d'association univariés. Dans ma thèse de doctorat, je me concentre sur le développement de modèles linéaires généralisés mixtes (GLMMs) pénalisés pour identifier et estimer les effets des prédicteurs génétiques importants, tout en tenant compte de la non-normalité des traits et des corrélations entre différentes observations.Dans un premier manuscrit, je présente une nouvelle méthode qui sélectionne simultanément les marqueurs génétiques et estime leurs effets, en tenant compte des corrélations entre individus et de la nature discrète du trait. J'ai développé un algorithme efficace basé sur l'estimation par quasi-vraisemblance pénalisée (PQL), adapté aux GWAS de traits binaires de haute dimension. Les simulations montrent que lorsque la dimension de la matrice de similarité est élevée, les modèles linéaires mixtes (LMMs) pénalisés et logistique avec PCs échouent à sélectionner les prédicteurs importants et ont une précision de prédiction inférieure à celle du modèle proposé. De plus, l'analyse de deux traits binaires polygéniques démontre que la méthode proposée offre une performance prédictive supérieure tout en sélectionnant moins de prédicteurs.Dans un deuxième manuscrit, j’étends le modèle proposé pour effectuer une sélection hiérarchique des effets d'interaction gène-environnement (GEI) dans des GLMMs pénalisés. Je propose de combiner l'estimation PQL avec une pénalité de groupe lasso sparse et je développe un nouvel algorithme. Je démontre que dans tous les scénarios de simulation ma méthode sélectionne toujours le nombre le plus bas de prédicteurs dans le modèle, tout en maintenant de faibles taux de faux positifs (FPR) et de fausses découvertes (FDR). De plus, en utilisant des données réelles de l'étude OPPERA pour les troubles temporomandibulaires (TMD), je montre que ma méthode parvient à identifier un SNP significatif précédemment rapporté dans une GWAS.Le troisième manuscrit est motivé par les analyses de données longitudinales collectées auprès des participants de l'Étude longitudinale du développement des enfants du Québec (ÉLDEQ) et de l'Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec (ÉJNQ). À travers des études de simulation, je démontre que l'utilisation d'une GRM pour tenir compte à la fois de la structure de population et de la parenté n'est pas suffisante, et qu'il est nécessaire d'ajouter les 10 premiers PCs pour ajuster la structure de population. De plus, je démontre que le gain computationnel obtenu en utilisant un GRM sparse est considérable, tandis que l'impact sur la performance du modèle pénalisé est négligeable. Je compare la performance de mon modèle mixte pénalisé à un lasso standard et à un test d'association mixte, et démontre qu'il identifie toujours les prédicteurs causaux avec une plus grande précision. Enfin, j'applique le modèle proposé pour prédire les scores d'externalisation dans les cohortes ÉLDEQ et ÉJNQ

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