Establishing the role of the «zona pellucida» binding protein 2 (ZPBP2) in the asthma-associated locus using a mouse model

L'asthme chez l'enfant est une condition chronique commune avec une incidence croissante dans plusieurs pays développés, incluant le Canada. L'un des candidats les mieux répliqués lors d'études d'association génétique pangénomiques (GWAS : genome-wide association study) pour l'asthme infantile est situé dans la région chromosomique humaine 17q12-q21 (17q21). Cette région abrite plusieurs gènes dont IKAROS zinc finger 3 (Aiolos) (IKZF3), zona pellucida binding protein 2 (ZPBP2) et le gène putatif causal de l'asthme, Orosomucoid-like 3 (ORMDL3). Les variants génétiques associés à une expression élevée d'ORMDL3 sont aussi associés à une susceptibilité accrue à l'asthme. Plusieurs études qui évaluent les polymorphismes fonctionnels d'un seul nucléotide (SNP, single-nucleotide polymorphism) dans cette région pointent ZPBP2 comme étant le locus potentiel de régulation d'ORMDL3. Nous émettons l'hypothèse que le locus ZPBP2 contribue à la prédisposition à l'asthme grâce à des éléments régulateurs contrôlant l'expression génique en cis, incluant ORMDL3, et/ou par la fonction de la protéine ZPBP2. Si la première hypothèse s'avère vraie, l'expression génique devrait changer en cis tandis que si la seconde hypothèse est exacte, nous nous attendons à aucun effet sur l'expression des gènes voisins. La région humaine associée à l'asthme 17q21 a un orthologue sur le chromosome 11 de souris et est largement conservée. Pour tester notre hypothèse, nous avons étudié l'expression génique chez des souris ayant une délétion ciblée dans le gène Zpbp2 (Zpbp2ko). Ces souris démontrent une augmentation dans l'hyperréactivité bronchique. Pour mieux comprendre le rôle du locus Zpbp2, nous avons exploré la dynamique de l'expression développementale des gènes dans la région associée à l'asthme chez les souris B6 et l'effet de la délétion de la région 5' de Zpbp2 sur 1) les phénotypes bruts, 2) l'expression génique globale chez le génome murin (trans) et 3) l'expression des gènes avoisinants (cis), incluant Ormdl3 et Ikzf3. Nous avons découvert que l'expression des gènes associés à l'asthme est dépendante de l'âge et du sexe avec une expression maximale à 4 semaines de croissance chez les mâles pour les gènes Ormdl3 et Ikzf3. Nos résultats montrent une diminution de l'expression des gènes impliqués dans la signalisation d'adipocytokines, c'est-à-dire la voie de signalisation de PPAR, et une augmentation statistiquement significative de l'expression d'Ormdl3 comparativement aux souris contrôles B6. De plus, une régulation négative globale dépendante de l'âge de l'expression d'Ormdl3 est observée chez les souris B6, laquelle est perdue chez les mâles Zpbp2ko, suggérant que l'augmentation de l'expression d'Ormdl3 observée est due à l'absence d'une régulation négative dépendante de l'âge. Les différences d'expression du gène Ikzf3 n'étaient pas statistiquement significatives chez les mâles et les femelles, malgré que les souris mutantes avaient généralement les niveaux les plus élevés d'ARNm. Le rôle d'Ikzf3 dans les réponses inflammatoires suggère que l'effet de la délétion peut être plus prononcé chez les souris qui sont en contact avec l'allergène. Nos résultats supportent notre hypothèse disant que Zpbp2 joue un rôle dans la régulation de l'expression d'Ormdl3. Cependant, nous ne pouvons pas réfuter que ce serait le locus Zpbp2 ou la protéine qui régulerait l'expression d'Ormdl3, car nous avons observé des effets cis et trans de la délétion. Nous ne pouvons également pas réfuter la possibilité que Zpbp2 régule d'autres gènes avoisinants, en plus d'Ormdl3 et Ikzf3, car les niveaux d'ARNm étaient bas dans les tissus de poumon et de rate. Finalement, nous avançons que le locus 5' de Zpbp2 pourrait contenir un ou plusieurs élément(s) répresseurs qui peuvent influencer les changements dans l'hyperréactivité bronchique (HRB) chez les souris mâles, potentiellement dû à la maintenance des niveaux prépubéraux d'expression d'Ormdl3.

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