Cross-species Exploration of Inhibitory Control: The Role of Netrin-1/DCC System in Corticolimbic Development

L'identification de facteurs de risque en amont de troubles psychiatriques est essentielle pour une intervention précoce et a un impact sociétal ample, d'autant plus qu'au Canada, près d'un tiers des personnes connaîtront un trouble de la santé mentale au cours de leur vie. Malgré cette prévalence élevée, notre compréhension actuelle des fondements biologiques et des indicateurs précoces de vulnérabilité à ces troubles est limitée. En utilisant le schéma des Critères du Domaine de Recherche (RDoC) comme guide, cette thèse étudie les mécanismes neurobiologiques potentiels affectant le contrôle inhibiteur chez la souris et chez l'humain. Ce processus cognitif, caractéristique de troubles tels que trouble de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et le trouble lié à l'utilisation de substances psychoactives (TUS), repose sur l'interaction entre les régions corticolimbiques du cerveau. J'ai émis l'hypothèse que la mesure et l'estimation du processus moléculair au niveau des tissus du cerveau peuvent fournir des informations sur le neurodéveloppement essentiel du contrôle inhibiteur, au sein de plusieurs espèces.Cette thèse examine le rôle du système de signalisation Netrin-1/DCC dans le développement du système corticolimbique, en caractérisant l'effet des variations de cette voie moléculaire hautement conservée sur le contrôle inhibiteur chez la souris et l'humain. Plus précisément, ma recherche s'articule autour de trois objectifs principaux : 1) Chez la souris, j'examine les effets de doses thérapeutiques d'amphétamine pendant des périodes critiques du développement neurologique. Je me concentre sur le système de signalisation Netrin-1/DCC, qui guide le développement du système corticolimbique au sein du cerveau. Je cherche à saisir comment ces doses affectent le contrôle inhibiteur à l'âge adulte, une question d'actualité étant donné l'utilisation répandue des traitements à base d'amphétamines ; 2) En étendant ces connaissances à l'humain, je propose un nouveau marqueur biologique pour le contrôle inhibiteur chez les enfants. Ce marqueur est basé sur les réseaux de co-expression des gènes autour de DCC, initialement identifiés chez la souris mais également observés dans des échantillons de cerveau humain au cours des premières années de la vie. J'analyse son association avec le contrôle inhibiteur chez des enfants âgés de 6 et 10 ans ; et 3) je propose de revisiter les méthodes d'évaluation du risque génétique en psychiatrie, en mettant en avant la transition de l'approche basée sur la cartographie génétique des maladies vers un modèle plus nuancé qui étudie la régulation génique des phénotypes.Dans l'étude sur les rongeurs, j'ai observé que l'administration de doses thérapeutiques d'amphétamine pendant une période critique du développement neurologique influençait positivement les performances de l'adulte dans la tâche Go/No-Go, un test mesurant le contrôle inhibiteur. Ces résultats comportementaux étaient sensiblement différents aux effets délétères observés lorsque les rongeurs recevaient des doses récréatives. En outre, les études stéréologiques n'ont révélé aucune altération anatomique significative dans les principales cibles dopaminergiques mésocorticolimbiques après l'administration de psychostimulants à des fins thérapeutiques. Dans l’étude chez l’humain, j'ai identifié un nouveau signal polygénique associé à l'impulsivité chez l'enfant, qui était ancré dans les réseaux de co-expression des gènes de DCC spécifiques au système corticolimbique. Ce signal polygénique est associé à une impulsivité motrice et cognitive accrue dans trois cohortes de naissance indépendantes. En outre, des analyses d'enrichissement ont confirmé l'importance fonctionnelle de ces réseaux de gènes dans la maturation progressive du cortex préfrontal et du noyau accumbens.Ensemble, les résultats de ma thèse suggèrent que 1) les doses thérapeutiques d'amphétamine ne perturbent pas le développement corticolimbique ou le contrôle inhibiteur chez la souris ; 2) chez l'humain, les risques polygéniques moins élevés sont associés à des niveaux d'impulsivité plus hauts chez l'enfant. Ces travaux offrent une nouvelle méthode pour prédire le risque génétique de troubles psychiatriques; enrichissant notre compréhension des réseaux moléculaires qui régissent le développement et le fonctionnement du cerveau. Ils servent également de cadre à la compréhension de l'impact potentiel des interventions pharmacologiques à des périodes clés du développement neurologique

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