Investigating the effectiveness and safety of dual-antiplatelet therapies in acute coronary syndrome patients

Les maladies cardiovasculaires, en particulier les syndromes coronariens aigus (SCA), sont l'une des principales causes de mortalité au Canada. L'administration d'une double thérapie antiplaquettaire (DAPT) à base de clopidogrel et d'aspirine à la suite d'un SCA a été considérée comme l'étalon-or. Un nouveau régime DAPT, le ticagrelor et l'aspirine, a été approuvé à la suite d'un seul grand essai contrôlé randomisé (ECR) montrant une réduction des événements coronariens aigus majeurs (MACE) par rapport au clopidogrel et à l'aspirine (n=18 624, HR 0,84 ; 95 % CI, 0,77, 0,92). Cependant, le sous-groupe nord-américain (NA) a montré un risque accru (n=1 814, HR 1,25 ; 95% CI 0,93, 1,67) et aucun réplication NA de l’essai n'a été réalisée. Cette thèse vise à approfondir l'étude de l'efficacité et de la sécurité du ticagrelor par rapport au clopidogrel chez les patients atteints de SCA. Ce but sera atteint grâce à trois objectifs : 1) une revue systématique de la littérature et une méta-analyse bayésienne en réseau (BNMA ) ; 2) une étude de cohorte pharmacoépidémiologique ; et 3) un essai clinique randomisé pragmatique en grappe monocentrique.Tout d'abord, nous avons effectué une recherche systématique dans la littérature pour trouver des ECR qui comparaient l'efficacité ou la sécurité du clopidogrel, du prasugrel ou du ticagrelor dans le cadre d'une DAPT chez les patients atteints d'un SCA. Un modèle logistique avec une transformation logarithmique du "temps" pour différentes durées de suivi a été utilisé pour synthétiser les données des ECR disponibles. Deuxièmement, une cohorte de sujets atteints de SCA a été identifiée à partir des bases de données des soins de santé du Québec (avril 2011 à mars 2018) et le statut d'exposition a été déterminé par le biais du régime d'assurance-médicaments du Québec. Des scores de propension et leurs pondérations de probabilité inverse de l'effet moyen du traitement (ATE) ont été générés et utilisés dans des modèles de risques proportionnels de Cox (CoxPH) pour estimer les HR de MACE et de résultats hémorragiques. Enfin, un ECR en grappes temporelles a été mené (d'octobre 2018 à mars 2021) chez des patients atteints de SCA programmés pour une revascularisation au Centre universitaire de santé McGill. Les patients ont été randomisés entre le clopidogrel et le ticagrelor en utilisant des grappes temporelles alternées de deux mois. Les analyses bayésiennes de CoxPH ont été réalisées en utilisant un vague, et une gamme de priors informatifs à partir des résultats de la BNMA ci-dessus et de l'essai précédemment rapporté.Pour l'objectif n° 1, 57 814 sujets au total ont été inclus dans la BNMA à partir de 17 essais cliniques randomisés identifiés dans la revue systématique. En utilisant un modèle à effets aléatoires, le prasugrel (HR, 0,87 ; intervalle crédible à 95 % [CrI] : 0,74, 1,06) et le ticagrelor (HR, 0,95 ; CrI à 95 % : 0,81, 1,14) ont permis une réduction modérée des événements MACE par rapport au clopidogrel, une certaine incertitude subsistant quant à ces bénéfices. Le prasugrel et le ticagrelor présentaient des augmentations respectives élevées (HR, 1,20 ; 95% CrI : 1,04, 1,40) et modestes (HR, 1,07 ; 95% CrI : 0,99, 1,17) des probabilités d'événements hémorragiques. Pour l'objectif #2, nous avons identifié un total de 22 736 patients atteints de SCA qui ont subi une ICP au Québec entre 2011 et 2018. Les modèles CoxPH pondérés en fonction de l'ATE ont estimé une réduction des résultats MACE (HR, 0,88 ; IC à 95% : 0,79, 0,99) et des saignements (HR, 0,88 ; IC à 95% : 0,64, 1,19) lorsque le ticagrelor est comparé au clopidogrel. Pour l'objectif n° 3, nous avons randomisé 1 005 patients atteints de SCA entre le ticagrelor et le clopidogrel. Lorsque les données de l'essai (HRMACE, 0,97 ; 95% CrI : 0,67, 1,40 ; HRBleed 0,88 ; 95% CrI : 0,49, 1,50) ont été incorporées avec l'a priori NA , les modèles bayésiens n'ont estimé aucune différence significative dans les résultats MACE (HR, 1,13 ; 95% CrI : 0,90, 1,42) et les saignements (HR, 1,01 ; 95% CrI:0,76, 1,34) entre le ticagrelor et le clopidogrel. Lorsque les données de l'essai ont été mises à jour avec les résultats de l'objectif #1, le HR MACE était de 0,95 (95% CrI : 0,81, 1,12), et était compatible avec une probabilité de 72% que le postérieur soit dans l'intervalle d'équivalence pratique (HR = [0,9, 1,11]), 24% de supériorité clinique du ticagrelor, et 4% d'infériorité.Cette thèse a apporté une contribution originale aux connaissances sur l'efficacité et la sécurité des DAPT dans la population NA. J'ai identifié et synthétisé les ECR disponibles sur les DAPT chez les sujets atteints de SCA et j'ai identifié une lacune persistante dans les données probantes sur les patients atteints de SLA. J'ai appliqué des méthodes causales contemporaines à une grande cohorte de SCA du Québec tout en ajoutant 55 % de patients supplémentaires à la base de données probantes des ECR disponibles chez les personnes âgées, en affinant les estimations de probabilité d'efficacité comparative pour le ticagrelor et le clopidogrel

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