Biomimetic nanoparticles and resveratrol as therapeutic interventions in ischemic stroke
Notice bibliographique
Résumé
Ischemic stroke is a leading killer worldwide and the primary cause of disability in Canada caused by vessel occlusion from clots. Recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) thrombolysis remains the only available effective treatment option and is limited by a short half-life of 4.5 minutes. With a therapeutic time window post-stroke of only 3 hours and its several contraindications, rtPA is limited to a select subpopulation of stroke patients. We investigated a novel nanocarrier fabricated from platelet membranes which were reassembled into monodisperse biomimetic nanoparticles (called cellsomes) loaded with rtPA as a potential treatment alternative. Leveraging the inherent interaction between platelet membrane proteins with clots causing ischemic stroke, we expect to increase rtPA localisation to the occlusion site. The inclusion of rtPA as cargo within the cellsome may protect rtPA from being degraded by plasminogen activator inhibitor 1, improving the therapeutic time window and increasing the ratio of patients achieving reperfusion and improved functional outcomes. Pursuant to stroke, a multiplicity of molecular pathways and cellular reactions are engaged to help protect the brain from damage but can lead to further damage themselves through a vicious pro-inflammatory cycle. In response to stress, cells release damage-associated molecular patterns including High-Mobility Group Box 1 (HMGB1) and Heat Shock protein 70 kDa family (HSP72). HMGB1 can activate pro-inflammatory cytokine production when it is acetylated (AcHMGB1). AcHMGB1 is mainly localised in the cytosol. This study shows HMGB1 and HSP72 modulation following treatment with rtPA-cellsomes and an anti-inflammatory agent (resveratrol) in a stroke model in vitro. We demonstrate that rtPA-cellsomes are not cytotoxic within clinically relevant concentrations and that they retain the thrombolytic activity of free-rtPA, without exerting a hemolytic effect. Under an oxygen-glucose deprivation (OGD) in vitro model of stroke, nuclear abundance of HMGB1 and AcHMGB1 in human microglia and macrophages decreased, whereas treatment with rtPA-cellsomes did not alter nuclear nor cytosolic abundance. Treatment with resveratrol increased HSP72 cytosolic abundance in microglia. Using a proximity ligation assay, HSP72 interacted with HMGB1 and with AcHMGB1, but to different extents. Treatment with resveratrol under OGD conditions further decreased HSP72-HMGB1 interactions. In contrast, resveratrol increased HSP72-AcHMGB1 interactions in microglia, normalising their state similar to controls. This study lends credence to the use of a novel platelet membrane-derived biomimetic nanocarrier as a platform for the effective delivery of rtPA. These findings also point out a salient molecular interaction suited for a two-pronged nanotherapeutic intervention in stroke by enhancing rtPA delivery and by normalising interactions between HMGB1 and HSP72 with resveratrol. Collectively, results from this study suggest that combination therapy using cellsomes and neuroprotective agents merits further investigations in vivo
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».