Protective effect of treatment with Fenretinide against allergic asthma and progressive Cystic Fibrosis lung disease

Il a été établi que le traitement au Fenretinide (FEN) entraîne une diminution de la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Les souris traitées par FEN à la suite d’une infection avec P. aeruginosa présentent une diminution de 10 fois la charge bactérienne dans les poumons des souris infectées.Le FEN, un dérivé semi-synthétique de la vitamine A, est liposoluble, ce qui rend très difficile la création d'une formulation appropriée. Le développement de LAU-7b, une formulation sèche de FEN, par Laurent Pharmaceuticals Inc., qui permet maintenant une grande biodisponibilité, a ouvert de nouvelles possibilités pour la recherche fondamentale et clinique évaluant son efficacité. Conséquemment, notre laboratoire a étudié à la fois l'innocuité et l'efficacité de LAU-7b dans le traitement de la fibrose kystique (FK) chez la souris et chez les patients (essai de phase I, phase II APPLAUD en cours dans 26 centres américains et 6 centres canadiens).Étant donné que le traitement par FEN améliore la résolution de l'infection et de l'inflammation pulmonaire chez les souris Cftr KO, nous avons émis l'hypothèse qu'il pourrait également être très efficace pour contrôler l'inflammation pulmonaire provoquée par l'asthme allergique. Les résultats de nos études ont montré que les poumons des souris allergiques présentaient un déséquilibre réglementaire entre les acides gras et les céramides. Le traitement avec une très faible dose de LAU-7b (10 mg / kg) pendant une période relativement courte (9 jours) protège contre l'inflammation pulmonaire induite par l'asthme allergique. Nous avons développé le protocole de traitement avec LAU-7b qui normalise la répartition de la composition en céramides dans les poumons des souris A/J hypersensibles et atopiques.L'une des régions candidates identifiée dans les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) comme étant associée à la régulation de la prédisposition à l'asthme allergique contenait à la fois les gènes ZPBP2 et ORMDL3. ORMDL3 s'est avéré impliqué dans la modulation de la biosynthèse de céramides de novo. Par conséquent, nous avons utilisé des souris avec une délétion de la région contenant le gène Zpbp2 et entraînant une diminution de l’expression du gène Ormdl3 sur le fond génétique atopique A/J afin de valider l’effet protecteur de cette région sur l’asthme induit par l’allergène HDM. Nous avons également démontré que l’effet normalisant du traitement au LAU-7b sur le déséquilibre en acides gras, l’oxydation des lipides et le déséquilibre entre les céramides à longue chaîne (LCC) et les céramides à très longue chaîne (VLCCs) chez la souris est associé à la capacité de LAU-7b à inhiber l’expression de l’expression du gène Ormdl3.La physiologie pulmonaire se détériore avec l'âge, même chez les personnes en bonne santé. Depuis que nous avons constaté une amélioration significative des paramètres physiologiques pulmonaires de l'asthme allergique et des souris Cftr KO à la suite du traitement par LAU-7b, nous nous sommes demandé si la détérioration de la physiologie pulmonaire liée à l'âge pouvait être prévenue chez les souris traitées par LAU-7b. Nous avons également étudié l'histopathologie des souris Cftr KO âgées de deux, quatre et sept mois par rapport à leurs contrôles WT. Nos données ont démontré que les souris Cftr KO comparées à leurs contrôles affichaient des paramètres de physiologie pulmonaire nettement détériorés en raison de modifications induites par leur inflammation pulmonaire. Nous avons démontré que la différence de physiologie pulmonaire associée à la délétion du gène Cftr est plus prononcée chez les souris âgées que chez les souris plus jeunes. Enfin, nos résultats ont démontré que le traitement par LAU-7b prévient la détérioration liée à l’âge des paramètres physiologiques du poumon chez les souris Cftr KO et normalise le déséquilibre en acide gras et lipidique généralement observé chez les souris Cftr KO

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