The role of Angiopoietins-Tie2 functional axis in colorectal cancer liver metastasis (CRCLM)
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer colorectal (CRC) est la troisième cause de cancer chez les Canadiens et les métastases hépatiques (LM) sont la principale cause de décès. De plus, pour seulement un tiers des patients la résection chirurgicale est la seule option permettant un survie moyenne jusqu’à cinq ans. Actuellement, la combinaison de chimiothérapie avec un traitement anti-angiogénique avec bevacizumab (anti-VEGF, Bev) est approuvée pour le traitement de première intention des patients atteints de CRCLM. Cela permettra d'améliorer le taux de résection. Cependant, ce traitement stratégique est associée à la diversité des profils de croissance histopathologiques (HGP) présent dans les LM. Trois HGP ont été identifiés: Desmoplastique (DHGP), Pushing (PHGP, peu commun) et Remplacement (RHGP). Pour DHGP, les cellules cancéreuses utilisent l'angiogenèse pour obtenir un apport vasculaire et répondent au traitement chimiothérapie - Bev. Cependant, les cellules tumorales présent dans RHGP cooptent les vaisseaux sanguins préexistants et une faible répondent au traitement par chimiothérapie - Bev. Les angiopoïétines (Ang1 & Ang2) et leur récepteur, Tie2, supportent le mécanisme de co-option. Le but de la présente étude est d’investiguer le rôle des facteurs vasculaires mentionnés plus haut : Ang1, Ang2 et Tie2 dans la régulation de la co-option des vaisseaux RHGP qui permettent la résistance aux médicaments anti-angiogéniques dans le CRCLM. Nous avons d’abords caractérisé le système vasculaire pour DHGP et pour RHGP en pour l'expression de Ang1, Ang2 et Tie2 dans des échantillons de lésions CRCLM humaines à l'aide de méthodes d'immunohistochimie, d'immunofluorescence et d'hybridation in situ fluorescente (FISH). Nos données ont montrées que l'expression de Ang1 était augmentée dans les hépatocytes adjacents aux cellules tumorales dans les lésions non-traités et traitées de humain RHGP. Nous avons exploré le rôle de l'expression Ang1 in vivo, des souris knock-out Ang1 (KO) ont été injectées par voie intra-splénique à des cellules métastatiques du cancer du côlon MC-38 qui développent des tumeurs RHGP dans le foie témoin. Nous avons constaté une réduction de la charge métastatique, une inhibition de la formation de vaisseaux sanguins matures et le développement d'une métastase hépatique de la tumeur angiogénique DHGP. Ainsi, la déficience en Ang1 inhibe les métastases hépatiques et a un impact sur la formation de HGP in-vivo. Précédemment découvert, la régulation de la signalisation Ang1-Tie2 active les voies impliquées dans la survie, la prolifération et les métastases des cellules cancéreuses. Nous avons supposé que l'interaction entre les cellules tumorales et les hépatocytes entraînait une augmentation de l'Ang1 dans les hépatocytes, ce qui pourrait être important pour la croissance et l'invasion de la tumeur. Des hépatocytes primaires de contrôle adultes et de souris Ang1 KO ont été isolés à l'aide de la méthode de perfusion de collagénase en deux étapes. Nos données in-vitro ont démontré que la co-culture d'hépatocytes primaires de contrôle et de cellules cancéreuses du colon MC-38 à l'aide d'un insert induisait de manière significative l'expression de Ang1 dans les hépatocytes. De plus, les milieux conditionnés obtenus à partir de cultures d'hépatocytes ont augmenté la survie, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses du colon MC-38. Cela s’explique puisque ce phénotype a été aboli lorsque l'Ang1 a été neutralisé dans les hépatocytes, ce qui suggère que l'Ang1 sécrétée par les hépatocytes joue un rôle essentiel dans la progression tumorale. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent qu’une expression élevée de Ang1 dans les lésions RHGP peut maintenir la formation de co-option vasculaire, la croissance tumorale et les métastases. Ainsi, étudier la voie Ang1-Tie2 en tant que contributeur potentiel à la survie de la co-option des vaisseaux et à la progression tumorale dans RHGP de CRCLM peut être une prochaine étape
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| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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