Exploiting tumor inflammation to increase the therapeutic impact of biguanides in oncology
Notice bibliographique
Résumé
Breast cancer is the most common cancer among Canadian women; 1 in 8 women are expected to develop breast cancer in their lifetime. Breast cancer is grouped into four distinct types, which informs treatment strategies and patient outcomes. Indeed, some of these breast tumor types are more likely to develop therapeutic resistance, leading to relapse for these women. Moreover, regardless of tumor type, treatments are rarely curative for women who are diagnosed with breast cancers at an advanced stage, including metastatic disease. For these reasons, identifying therapies that target essential vulnerabilities is necessary for improving survival outcomes of women with such hard-to-treat cancers. Biguanides, including metformin and phenformin, suppress mitochondrial ATP production by inhibiting complex I of the electron transport chain and are typically used for the treatment of Type II diabetes. The repurposing of biguanides as anticancer agents has gained interest, but clinical trials examining the ability of metformin to improve survival in women with breast cancer have been disappointing. Even so, we have shown that when phenformin is used in combination with an inflammatory mediator, poly IC, to treat models of breast cancer in mice, we increase the cytotoxicity of phenformin by inducing an increase in oxidative stress. I hypothesize that this increase in sensitivity to biguanides is due to an increase in cytotoxic neutrophils, elicited by the combination therapy. To this end, a monoclonal antibody was administered to deplete neutrophils from two models of breast cancer in mice, representative of Luminal B and Triple Negative breast cancers. These mice were then administered phenformin and poly IC and tumor volume was measured over time and compared to a control. Furthermore, the elicited neutrophil population was functionally characterized through in vivo and in vitro assays looking at metastatic potential, maturation, cytotoxicity, and reactive oxygen species (ROS) production. Neutrophils were required for the anti-neoplastic efficacy of the combination therapy consisting of phenformin and poly IC. The neutrophils were found to be cytotoxic in vitro and capable of killing cancer cells in vivo
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».