Pulmonary function tests as surrogate markers of interstitial lung disease onset in systemic sclerosis

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune chronique à pathologie progressive caractérisée par une vasculopathie et une fibrose diffuse. Les patients sclérodermiques souffrent de dommages importants aux organes internes. En particulier, la pneumopathie interstitielle (PI) est la cause principale de morbidité et de mortalité. Les explorations fonctionelles respiratoires (EFR) sont couramment utilisées pour surveiller l’apparition de la PI liée à la ScS (PI-ScS) à des fins d’initiation du traitement et de suivi. À date, peu d’études ont validé les mesures d’EFR en tant que marqueurs de substitution pour le déclenchement de la PI-ScS.La première contribution de cette thèse est une revue systématique de la littérature qui a déterminé quelles mesures d’EFR ont été utilisées les plus fréquemment comme marqueurs de substitution dans les études de PI-ScS. Cette revue systématique a également résumé les résultats d’études qui ont validé les mesures d’EFR vis-à-vis la tomodensitométrie à haute résolution ou la biopsie pulmonaire chez les patients atteints de ScS. Les résultats ont démontré que, malgré la préférence actuelle pour l’utilisation du % prédit de la capacité vitale forcée (CVF), les preuves disponibles n’appuient pas son statut comme marqueur de substitution préféré pour la PI-ScS.La deuxième contribution de cette thèse est une étude méthodologique qui a exploité à la fois des données simulées et réelles provenant d’une grande cohorte observationnelle de patients canadiens atteints de ScS. L’étude a évalué l’application d’un modèle de Markov caché (MMC) comme moyen d’établir l’apparition de la PI-ScS en utilisant des mesures d’EFR. En particulier, le MMC peut utiliser l’historique complet des mesures d’EFR pour prédire la probabilité d’occurrence de la PI-ScS tout en corrigeant pour les erreurs de mesure liées aux EFR. La performance d’un MMC utilisant des mesures de CVF a été comparé à deux définitions communes de PI-ScS : un CVF <80% prédit et un déclin en CVF ≥10%. Le MMC a démontré la spécificité la plus élevée et le taux d’erreur le plus faible.La troisième contribution de cette thèse est l’utilisation d’un MMC pour valider la CVF, la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et la capacité pulmonaire totale (CPT) comme marqueurs de substitution pour le déclenchement de la PI-ScS. Des MMC distincts utilisant soit la CVF, la DLCO et/ou la CPT ont été évalués. Le MMC utilisant conjointement la CVF, la DLCO et la CPT a démontré la sensibilité la plus élevée, ce qui en fait le meilleur outil de dépistage pour la PI-ScS. Par contre, tous les modèles avaient de manière générale une basse sensibilité pour la PI-ScS. En revanche, le MMC utilisant le % prédit de la CPT conjointement avec le VEMS/CVF (volume expiratoire maximal seconde divisé par la CVF) avait une spécificité élevée et un faible taux d’erreur, suivi de près par le % prédit de la DLCO et le CPT en valeur absolue. Ces résultats suggèrent que la CPT et la DLCO pourraient être de meilleurs marqueurs de substitution que la CVF pour le déclenchement de la PI-ScS. Conséquemment, ces mesures devraient être considérées comme paramètres principaux dans les études épidémiologiques sur ce sujet.En résumé, cette thèse a démontré que la CPT et la DLCO sont potentiellement de meilleurs marqueurs de substitution que la CVF pour le déclenchement de la PI-ScS et que l’observation conjointe des mesures en série de la CVF, de la DLCO et de la CPT identifie le plus grand nombre de patients pouvant bénéficier d’une enquête plus approfondie. Étant donné la faible sensibilité des mesures d’EFR, d’autres marqueurs de substitution devraient être explorées pour le déclenchement de la PI-ScS. Finalement, d’un point de vue méthodologique, cette thèse a démontré que les MMC peuvent être mieux adaptés pour détecter l’avènement d’une maladie que l’utilisation de seuils fixes ou de changements pré-spécifiés des valeurs de marqueurs de substitution

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