Novel role of neutrophil extracellular traps and their implication in radiation resistance of muscle invasive bladder cancer
Notice bibliographique
Résumé
Bladder cancer is the 5th most common cancer in Canada and 25% of cases are muscle-invasive at presentation. Radical cystectomy has been the standard treatment for muscle-invasive bladder cancer (MIBC); however, it is associated with significant physical and psychological implications and has a 5-year survival of 50%. Bladder sparing treatment modalities such as radiation therapy (RT) can significantly improve quality of life but, 30% of patients will have radioresistant tumors. In addition to the intrinsic mechanisms of radioresistance, extrinsic influence of the tumor immune microenvironment (TIME) also contributes to therapy resistance. Radiotherapy induces inflammation in the TIME which plays a pivotal role in modulating radiation response of tumors. Polymorphonuclear neutrophils (PMNs) make up a large portion of the inflammatory cell infiltrate and act as the immune system’s first line of defense. Emerging evidence suggests that PMNs contribute to tumor progression and one mechanism is through the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). NETs are webs of DNA extruded by PMNs that can facilitate metastasis and tumor progression. Here, we demonstrate a novel role for NETs as contributors of radioresistance in MIBC. Using a syngeneic invasive bladder cancer model, we show that radiation induces NET deposition in the TIME and therapeutically inhibiting/degrading NETs significantly improves radiation response. Mechanistically, we show that this is driven by the protein HMGB1 as in vitro, HMGB1 promotes NETs in a TLR4-dependent manner. This was also confirmed in vivo as we noted that inhibiting HMGB1 and targeting NETs significantly delays tumor growth. Once NETs are formed in the TIME, we demonstrate that they inhibit infiltration of cytotoxic CD8 T-cells to the tumor site, which can contribute to radiation resistance. We confirm our preclinical findings using a retrospective cohort of MIBC patients treated with radiation. Increased NET deposition is observed in bladder tumors of patients who had persistent disease post-RT defined as non-responders, and these events are associated with worse overall survival. Further, we noted that non-responders exhibit a high tumoral PMN-to-CD8 ratio which also correlates to worse overall survival. Together, these findings offer a better understanding into the extrinsic influence of the TIME, notably the role of PMNs and NETs as players in radioresistance. We identify NETs as a potential therapeutic target to increase radiation efficacy and to better stratify patients that could benefit from radiation-based therapy
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».