The single-cell spatial landscape of non-small cell lung cancer reveals mechanisms of anti-tumor immunity and response to immune checkpoint inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer du poumon est la cause principale de décès liés au cancer à travers le monde, étant responsable pour plus de décès que le cancer du côlon, du pancréas et du sein mis ensemble. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente près de 85% des cas de cancer du poumon et a une réponse faible aux traitements conventionnels de chimiothérapie. L’adénocarcinome pulmonaire (ADP), le type le plus commun de CPNPC, possède des mutations génétiques pouvant être ciblées par certaines thérapies. Les mutations génétiques ainsi que leur fréquence varient selon les régions géographiques. Nous avons étudié les mutations génétiques d’une cohorte de 997 patients atteints d’ADP au Québec (Canada). Nous avons constaté que, par rapport à d’autres régions, le Québec a plus de mutations KRAS (39.2%) et que la proportion des mutations KRAS G12C diminue avec l’augmentation de l’âge des patients. Ces résultats peuvent avoir un impact sur l’initiation d’essais cliniques et le remboursement des thérapies contre le cancer dans un système de santé public tel que celui du Québec.À l’exception des patients possédant des mutations EGFR et ALK, de nombreux patients atteints d’ADP vont recevoir des traitements d’immunothérapies. Le micro-environnement tumoral (MIT) joue un rôle clé dans la progression du cancer et sa réponse au traitement. Même si les variations génétiques du cancer du poumon ont été largement étudiées, à date, peu d’études décrivent l’emplacement et l’interaction des cellules immunitaires dans le MIT de l’ADP. Une meilleure compréhension du MIT pourrait améliorer les traitements pour l’ADP.Grâce à l’imagerie par cytométrie de masse (ICM), nous avons caractérisé le MIT de 416 patients atteints d’ADP. Nous avons découvert que la présence de lymphocytes B est fortement associée à une meilleure survie. Au-delà de leur fréquence, des interactions spécifiques entre les lymphocytes B et les lymphocytes T CD4+ sont aussi reliées à une meilleure survie. Par contre, la proximité des lymphocytes T régulateurs avec ces cellules diminue cet effet. Ces résultats mettent en évidence l’importance d’interactions précises entre les lymphocytes B et les autres cellules immunitaires. Grâce à la relation entre l’emplacement de certaines cellules et le prolongement de la survie des patients, nous avons émis l’hypothèse qu’un algorithme d’intelligence artificielle serait capable de prédire la progression du cancer selon l’emplacement et l’interaction des cellules qui composent la tumeur. En utilisant cet algorithme, nous avons prédit, avec 95% de certitude, la progression du cancer chez des patients atteints d’un ADP de stade I ayant déjà eu une résection chirurgicale. Pour ce faire, nous avons utilisé un échantillon d’un millimètre carré de tumeur. Cet algorithme pourrait aider les médecins à guider les traitements post-chirurgicaux pour ces patients. L’immunothérapie a révolutionné l’approche thérapeutique pour une fraction des patients atteints d’ADP. Cependant, moins de 30% des patients répondent à ce traitement, et parmi eux, seulement 10-30% maintiennent une réponse à long-terme. En utilisant l’ICM, nous avons analysé une cohorte de patients avec l’ADP avec et sans une réponse à l’immunothérapie. Nous avons observé que l’expression de la protéine CXCL13 est liée à une meilleure réponse thérapeutique. Avec des modèles précliniques nous avons démontré que CXCL13 n’est pas seulement associé à une meilleure réponse mais aussi que l’injection de CXCL13 améliore l’efficacité de l’immunothérapie, même dans des modèles précliniques résistants à l’immunothérapie. Cette thèse améliore notre compréhension des interactions cellulaires dans le MIT du cancer du poumon et ouvre de nouvelles perspectives pour moduler ces interactions immunitaires et ainsi améliorer la survie et les réponses aux traitements chez les patients atteints d’un cancer du poumon
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».