Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration method.
Notice bibliographique
Résumé
The CYP3A4 enzyme contributes to the disposition of more than 60 therapeutically important drugs and displays marked person-to-person variability of the catalytic function. However, the extent of genetic contribution to variability in CYP3A4 activity remains elusive. Recently, we showed that a comparison of between- (SDb2) and within-person (SDW2) variances provides an estimate of the genetic component of variability in drug disposition. The aim of the present analysis was to assess the genetic control of CYP3A4 activity in vivo. A computerized literature search was conducted covering 1966 to September 1999 to identify studies reporting repeated administration of CYP3A4 substrates. The genetic contribution (rGC) to disposition of each CYP3A4 substrate was obtained by the formula (SDb2-SDW2)/SDb2. The rGC values approaching 1.0, point to overwhelming genetic control, whereas those close to zero suggest that environmental factors dominate. A total of 16 studies with 10 different CYP3A4 substrates were identified (n = 161 subjects). The rGC for hepatic CYP3A4 activity as measured by midazolam plasma clearance or the erythromycin breath test was 0.96 (0.92-0.98) (95% Cl) and 0.89 (0.65-0.98), respectively (P < 0.05). The point estimates of rGC for composite (hepatic + intestinal) CYP3A4 activity measured after oral administration of cyclosporine, ethinylestradiol, ethylmorphine, nifedipine and nitrendipine, ranged from 0.66-0.98 (median: 0.83) (P < 0.05). Cyclosporine data suggested a higher genetic control of CYP3A4 at night than during the day. These data indicate that further molecular genetic investigations are warranted to identify genetic variants at CYP3A4 or elsewhere in the genome which contribute to regulation of CYP3A4 activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,036 | 0,072 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,010 | 0,011 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».