Role for RUNX2/HDAC6 Axis in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease characterized by enhanced pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) proliferation, migration, calcification and suppressed apoptosis. Numerous biological pathways have been implicated in this phenotype, including HIF‐1α. Recent studies have shown that miR‐204 downregulation upregulates the expression of RUNX2. RUNX2 is implicated in many features seen in PAH‐PASMC in part through the activation of HIF‐1α by a HDAC6‐depepdent mechanism. Thus we hypothesis that miR‐204‐dependent upregulation of RUNX2/HDAC6 axis promotes HIF‐1 α and development of PAH. Results Using human lungs, distal PAs and isolated PASMC from both control and PAH patients, we demonstrated a significant upregulation of RUNX2 and HDAC6 in PAH. Gain and loss of functions experiments in PASMC showed that downregulation of miR‐204 in controls PASMC increase RUNX2 expression, while increases miR‐204 in PAH‐PASMC decrease it. In controls PASMC, RUNX2 upregulation increases calcification,migration, proliferation, resistance to apoptosis through an HDAC6 and HIF‐1α dependent mechanism, as both tubastatin A (HDAC6 inhibitor) and siHIF‐1α blocks RUNX2 effects. Similarly in PAH‐PASMC siRUNX2 has the opposite effects. Finally, in sugen/hypoxia rat model of PAH, nebulization of siRUNX2 decreased mean PA pressure, pulmonary vascular resistance and increased compliance and cardiac output. Conclusion Taken together, our study uncovers a new miR‐204 dependent up regulation of RUNX2/HDAC6 axis contributing to calcification and to normoxic activation of HIF‐1α leading to proliferation, migration and resistance to apoptosis in PAH‐PASMC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».