Prolonged G2 arrest and Chk1 overactivation following DNA damage in the absence of DNA-PK activity
Notice bibliographique
Résumé
Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 46, 2005 4435 Cells can respond to DNA damage by activating DNA repair mechanisms and cell cycle checkpoints. In the absence of p53, the G2/M DNA damage checkpoint represents the final chance for a cell to prevent transmission of damaged DNA to daughter cells. DNA-PK is a crucial component of the non-homologous end joining (NHEJ) DNA double-strand break repair machinery. Although it belongs to the same PI3-like kinase family as ATM and ATR, it is generally believed not to have a G2 checkpoint function because it is not required to initiate G2 arrest after DNA damage. However, we show that human glioma M059J and rodent CHO V3 cells lacking the DNA-PK catalytic subunit enter a prolonged G2 arrest after exposure to ionizing radiation while their DNA-PK-proficient counterparts M059K, M059J/Fus1 and CHO V3 cells transfected with hDNA-PKcs only undergo a transient arrest. G2 accumulation is observed at the clinical-dose of 2 Gy in DNA-PK-deficient cells, while DNA-PK-proficient cells failed to exhibit any arrest at this dose. The prolonged arrest is observed up to 48 hours post-irradiation (IR) in both DNA-PK-deficient cell lines. This arrest is accompanied by a strong overactivation of Chk1, and decreased CDK1 activation. Also, the ATM/ATR inhibitor caffeine, as well as the Chk1/Chk2 inhibitor isogranulatimide (Jiang et al., 2004. Mol. Can. Ther. 3:1221) exhibit decreased activity in DNA-PKcs deficient cells, indicating a strengthened checkpoint response. Prolonged G2 arrest is similarly observed when DNA-PK-proficient cells are exposed to the selective DNA-PK inhibitor AMA37 (Knight et al., 2004. Bioorg. Med. Chem. 12:4749), but not when cells are exposed to 200 nM wortmannin. This arrest is dependent on maintaining DNA-PK inhibition, which must be present at the time irradiation. Irradiation of M059 cells in late-S/G2 caused no prolonged arrest, suggesting the role DNA-PK plays in the maintenance of the G2 checkpoint lies in its NHEJ function, with DNA lesions leading to an extended checkpoint response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».