Abstract 5526: Genetic Variation at <i>PCSK5</i> Influences HDL-C Levels
Notice bibliographique
Résumé
Low plasma HDL-C is a well-established risk factor for coronary artery disease. The role of endothelial lipase (EL) in HDL metabolism has been recently characterized. The proprotein convertase subtilisin/kexin 5 (PC5/6 or PCSK5) is known to inactivate both EL and lipoprotein lipase (LPL) ex vivo , enzymes critical in modulating plasma levels of HDL-C. In the present study, we investigated the role of human PCSK5 genetic variants on HDL-C; in addition, we characterized lipoprotein fractions in Pcsk5 +/− mice, compared with wild type. Sequencing of the PCSK5 gene was performed in 12 probands with low HDL-C (<5 th percentile) and 7 novel non-coding genetic variants were found. We genotyped these SNPs along with 163 tag SNPs and 12 additional SNPs (n=182 total) selected from the HapMap Project, in 457 individuals with documented coronary artery disease. We identified 10 SNPs associated with HDL-C (p<0.05), with the strongest result being rs11144782 (minor allele frequency: 0.164, p=0.002). In an analysis of HDL-C as a dichotomous trait, 3 of the 10 SNPs were also associated with low HDL-C at either the 5 th or the 10 th percentile (p<0.05). The rare allele of rs111447782 decreased HDL by 0.076 mmol/L in a gene dosage-dependent fashion. We further investigated the effect of this SNP on other lipoprotein levels and identified an association with very low density lipoprotein (p=0.039), triglycerides (p=0.049) and total ApoB (p=0.022) levels. Furthermore, in conditional regression analysis, we identified 3 additional SNPs contributing to HDL-C (p<0.05), all independent of the effect of rs11144782. In addition, we characterized serum from Pcsk5 KO mice. Serum from Pcsk5 +/− mice ( Pcsk5 −/− is embryonic lethal) showed reduction in HDL-C by gel permeation chromatography on HPLC and size redistribution of HDL species by 1D and 2D PAGGE. These results, and the rs11144782 SNP result presented above, are consistent with the concept that PCSK5 modulates HDL, likely upstream of EL and LPL. We conclude that variability at the PCSK5 gene locus influences HDL-C levels and consequently, atherosclerotic cardiovascular disease risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».