Abstract 1360: A Potential Role for Nuclear-Delimited Signaling via Nuclear-Envelope Angiotensin Receptors in the Control of Cardiac Gene Expression
Notice bibliographique
Résumé
Angiotensin-II (A-II) regulates cardiac homeostasis via AT1 (AT1R) and AT2 (AT2R) receptors. A-II mitogenic and growth promoting effects contribute to various cardiac remodeling paradigms, largely by altering gene expression. Here, we assessed the possibility that A-II effects on gene expression may be mediated by intracellular A-II acting on AT1Rs or AT2Rs in the nuclear envelope. Western blots of nucleus-enriched rat heart fractions indicated the presence of AT1R and AT2R proteins that preferentially copurified with a nuclear-membrane marker (Nup 62) but not markers of plasma (Calpactin I), Golgi (GM130) or endoplasmic-reticulum (GRP78) membranes. Confocal immunoflorescent microscopy of adult rat and dog cardiomyocytes revealed AT1R and AT2R proteins on nuclear membranes and T tubules. Microinjection of AngII-Alexa488 into single cardiomyocytes indicated preferential binding of A-II to nuclear vs cytoplasmic sites (197 ± 7* vs 110 ± 7 respectively; *p<0.05). Ca 2+ i -recordings on nuclear preparations (Fura-2 AM) revealed AT1R-mediated Ca 2 + release (e.g. 17 ± 2 nM control, 264 ± 13 nM* Ang-II and 177±6 nM* for the AT1-selective agonist L-162313). AT1R ligands enhanced de novo RNA synthesis in isolated cardiac nuclei incubated with [ α 32 P]-UTP (eg 45±1 CPM/ng DNA control vs 244±3 CPM/ng DNA* with A-II, N=6/group, P<0.001). NF κ B mRNA expression (RT-qPCR, relative to β -actin) was enhanced by A-II or L-162313 applied to isolated cardiac nuclei, a response that was suppressed by co-administration of valsartan (AT1-selective antagonist). Dose-response experiments with A-II applied to purified nuclei vs whole myocytes showed a 1.5-fold* greater increase in NF κ B mRNA levels at saturating concentrations with similar EC50 values, suggesting preferential nuclear signaling. Cardiac nuclear membranes possess AT2Rs and AT1Rs that are coupled to nuclear signaling pathways and regulate transcription. Intracellularly synthesized A-II signaling through cardiac nuclear envelopes may be particularly important for A-II regulation of cardiac gene expression, suggesting potential differential actions of A-II from intra- vs extracellular sources, with important mechanistic and therapeutic implications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».