Characterization of B‐9972, a peptidase‐resistant agonist of the bradykinin B2 receptors: effects on the endocytosis and recycling of the receptors
Notice bibliographique
Résumé
The bradykinin (BK) B 2 receptor (B 2 R) is a good model of a G protein coupled receptor regulated by a cycle of phosphorylation, endocytosis and extensive recycling at the cell surface following agonist stimulation. B‐9430 (D‐Arg‐[Hyp 3 , Igl 5 , D‐Igl 7 , Oic 8 ]‐BK) is a second generation peptide antagonist found to be competitive at the human B 2 R and insurmountable at the rabbit B 2 R (contractility assays, isolated human umbilical and rabbit jugular veins). Two isomers of this peptide were prepared: B‐10344 (inverted sequence Oic 7 , D‐Igl 8 ) and B‐9972 (Oic 7 ‐Igl 8 ); respectively low and high affinity agonists of the B 2 R. Two functional chimerical constructions based on the rabbit B 2 R were exploited to compare the effects of different agonists on receptor cycling: a green fluorescent protein conjugate (B 2 R‐GFP) and the novel N‐terminal tagged myc‐B 2 R. Imaging and immunoblotting showed that B‐9972 induced a persistent endocytosis of cell surface B 2 Rs in HEK 293 cells with a slow receptor degradation (weak after 3 hours of treatment, important at 12 hours). BK combined with captopril reproduced a part of the effects of B‐9972 on B 2 R downregulation. B‐9430 reduces the morphological effects and downregulation of B 2 Rs by the agonists, although B‐9430 exerted some partial agonist effects on recombinant receptors expressed at high densities (calcium transients, etc.). The results illustrate the agonist‐antagonist transition in B 2 R peptide ligands with constrained C‐terminal structures, the importance of species of origin for their pharmacological profile and the possibility of downregulating receptors selectively using a peptidase‐resistant agonist.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».