Defective fast inactivation recovery of Nav1.4 in congenital myasthenic syndrome (P3.170)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To describe the unique phenotype and genetic findings and to investigate the underlying pathophysiology in a rare form of congenital myasthenic syndrome (CMS). BACKGROUND: A 57 year-old woman presented with clinical features of lifelong episodic generalized weakness, bilateral ptosis, ophthalmoplegia, and proximal lower limb weakness. Neurophysiological testing demonstrated a 17[percnt] compound muscle action potential decrement in response to ulnar nerve stimuli at 10 Hz. Clinical and electrical myotonia were absent. DESIGN/METHODS: We used whole-cell voltage clamping and structural modeling to compare the biophysical parameters of wild-type and Arg1457His-mutant Nav1.4. RESULTS: Clinical and neurophysiological evaluation revealed features consistent with CMS. Sequencing of candidate genes indicated no abnormalities. However, analysis of SCN4A, the gene encoding the skeletal muscle sodium channel Nav1.4, revealed a homozygous mutation predicting an arginine-to-histidine substitution at position 1457 (Arg1457His), which maps to the channel’s voltage sensor, specifically D4/S4. Whole-cell patch clamp studies revealed that the mutant required longer hyperpolarization to recover from fast inactivation, which produced a profound use-dependent current attenuation not seen in the wild type. The mutant channel also had a marked hyperpolarizing shift in its voltage dependence of inactivation as well as slowed inactivation kinetics. CONCLUSIONS: We conclude that Arg1457His compromises muscle fiber excitability. The mutant fast-inactivates with significantly less depolarization and it recovers only after extended hyperpolarization. The resulting enhancement in its use dependence reduces channel availability, which explains the patient’s muscle fatigability. Structural modeling of Arg1457His offers molecular insight into a rare form of congenital myasthenic syndrome precipitated by sodium channel dysfunction. Given this channel’s involvement in other muscle disorders such as paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis, our study exemplifies how variations within the same gene can give rise to multiple distinct dysfunctions and phenotypes, revealing residues important in basic channel function. Study Supported by: Partial: NIH Grant 5R01NS049117 (R.A.M.).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».