Notice bibliographique
Résumé
Renal cell injury, death and inflammation are hallmarks of chronic kidney disease (CKD). Unresolved inflammation can chronically damage renal tissue resulting in fibrosis and kidney failure. The Nlrp3 inflammasome has been implicated in the innate immune response to cellular injury and represents a potentially important pathway in the pathogenesis of CKD. The central hypothesis of this thesis is that NLRP3 plays a significant role in renal inflammation and chronic renal injury. In a mouse model of progressive renal injury and fibrosis (unilateral ureteral obstruction, UUO), Nlrp3 expression and inflammasome activation were increased in injured kidneys. Compared to wild-type counterparts, Nlrp3-/-mice undergoing UUO displayed reduced renal injury, fibrosis and inflammatory cytokine levels confirming an important role for Nlrp3 in experimental kidney disease. Bone marrow chimeras in the UUO model indicated that in addition to its inflammasome-forming capabilities in leukocytes, Nlrp3 may play a novel role in the renal epithelial compartment. Indeed, Nlrp3 expression was found in both human and mouse primary tubular epithelial cells. Unlike the inflammasome-forming capability of Nlrp3 in macrophages, renal tubular epithelial cells lacked the components of the inflammasome including caspase-1 and its substrate IL-1β. Rather, Nlrp3 primarily regulated caspase-8 activation and apoptosis in these cells. Experiments to elucidate the mechanism of Nlrp3- regulated caspase-8 activation and apoptosis suggested the involvement of Asc, but not inflammatory cytokines, caspase-1 or caspase-11. Furthermore, Nlrp3-/- tubular epithelial cells were found to have impaired mitochondrial ROS production that was linked to decreased caspase-8 activation during apoptosis. Taken together, results from this thesis identify a significant and multidimensional role for Nlrp3 in the pathogenesis of kidney disease. First, Nlrp3 inflammasome activation in macrophages releases cytokines such as IL-1β and IL-18 that cause renal inflammation, fibrosis and tubular epithelial cell apoptosis. Second, Nlrp3 expressed in tubular epithelial cells displays an intrinsic inflammasome-independent function to regulate caspase-8, mitochondrial ROS and apoptosis. These data identify Nlrp3 as an important player in renal injury and potential therapeutic target for CKD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».