Selectivity of synthetic CXCR4 agonists
Notice bibliographique
Résumé
CXCR4, a widely distributed chemokine receptor, is known for its major role in cancer metastasis and AIDS pathogenesis. Pharmacotherapy with antagonistic ligands is greatly hindered since it blocks the many essential physiological roles of CXCR4, causing serious undesired effects. CXCR4 has only one known endogenous ligand, CXCL12, a 68 amino acid peptide that only binds to CXCR4 and CXCR7. To improve this situation we have discovered CXCR4 agonists from in silico homology modeling and the crystal structure of CXCR4: we hypothesized that peptide chimera of T140 (a potent inverse agonist of CXCR4) and the N‐terminal fragments of CXCL12 could act as agonists on CXCR4; such compounds proved to be the first potent synthetic CXCR4 agonists. We have shown that these synthetic peptides were able to induce chemotaxis both in vitro and in vivo, and to activate the typical Gi signaling pathway of CXCR4 in nanomolar concentrations, similarly to CXCL12. This study aims to assess the CXCR4 selectivity of these synthetic agonists. Binding assays on CXCR7 and CXCR4 were performed and showed affinities nanomolar for CXCR4 but micromolar for CXCR7, indicating up to a thousand‐fold selectivity. Functional selectivity was assessed on β‐arrestin‐2 recruitment to CXCR4 and to CXCR7. The surprising result is that our synthetic CXCR4 agonists appear to induce β‐arrestin recruitment on CXCR7 only and not on CXCR4.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».