Hypoxia Reduces Mature HERG Channels through Calpain Up‐regulation and Activation
Notice bibliographique
Résumé
Human ether‐à‐go‐go related gene (hERG) encodes the pore‐forming subunit of the I Kr channel, which is important for cardiac repolarization. Loss of function of the hERG channel causes long QT syndrome, a cardiac disorder with high risk of cardiac arrhythmias and sudden death. Patients with medical conditions, such as cardiac ischemia, are associated with prolonged QT intervals and arrhythmias. Since proteases, such as calpain, are upregulated and activated during cardiac ischemia and hypoxia, we investigated the role of calpain in hypoxia‐mediated hERG reduction. We demonstrate that hypoxic (0.5% O 2 ) culture of hERG‐expressing HEK cells and neonatal rat cardiomyocytes led to a significant reduction of mature hERG expression and a concomitant increase in calpain expression. Transfection of hERG‐HEK cells with calpain‐1 reduced mature hERG expression and was accompanied by a significant calpain expression in the cell culture media. Treatment of cells with media from calpain‐1 transfected cells reduced mature hERG channel expression and function. The calpain‐1‐mediated hERG reduction was completely prevented by the membrane‐impermeable calpain inhibitor peptide B27. Replacing the S5‐S6 pore linker of hERG with that of EAG completely eliminated the calpain‐1 and hypoxic culture‐induced hERG reduction. Application of a peptide (BeKm‐1), which binds specifically to hERG's extracellular S5‐pore linker, prevented calpain‐1 and hypoxic culture‐induced hERG reduction. We conclude that hypoxia decreases mature hERG expression by activating calpain, which cleaves the channel protein at the extracellular S5‐S6 pore linker leading to subsequent channel degradation. Supported by the Canadian Institutes of Health Research & the Heart and Stroke Foundation of Ontario
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».