Microparticules magnetiques therapeutiques pour la chimio-embolisation ciblee du foie

Je remercie le Prof. Sylvain Martel de m'avoir permis de réaliser ce doctorat dans son laboratoire et pour sa confiance tout au long du projet.Je remercie le Prof. Jean-Christophe Leroux de m'avoir accepté dans son laboratoire, pour son intérêt et ses judicieux conseils.Je remercie les membres du jury: Prof. Hoemann, Prof. Tabrizian, et Prof. Jolicoeur d'avoir accepté d'évaluer cette thèse.Je remercie les membres du laboratoire de Nanorobotique pour leur intérêt et leur participation à la réalisation de cette thèse.Je remercie particulièrement Charles Tremblay pour son aide pour la fabrication des modèles de l'artère hépatique, Jean-Baptiste Mathieu et Gaël Bringout pour leur aide avec le guidage in vitro et in vivo.Je remercie les membres du laboratoire du Prof. Leroux pour leur accueil, leur sympathie, et leurs conseils.Je remercie particulièrement Jeanne Leblond, Nicolas Bertrand et Jean-Philippe Sylvestre pour les lectures attentionnées des articles.Je remercie Jean-Philippe Masse (Centre de caractérisation microscopique des matériaux (CM) 2 ), École Polytechnique de Montréal (EPM)) pour les images électroniques des microparticules et des nanoparticules dans les meilleurs délais et pour son intérêt au projet, le Prof. David Ménard (EPM) pour l'accès au magnétomètre à échantillon vibrant, Carole Massicotte (EPM) pour l'accès au four pour le recuit des nanoparticules, Sylvie Marceau and Amira Khoury (Université de Montréal (UDM)) pour l'accès et l'utilisation du spectromètre d'absorption atomique.Je remercie le Dr. Soulez (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)) pour son aide et sa participation aux expériences in vivo, Jocelyne Lavoie (CHUM) pour la coordination des expériences in vivo, Gilles Beaudoin (CHUM) pour son aide avec le système d'IRM, Dr. Hélène Héon (CHUM) et l'équipe de l'animalerie du CHUM pour leur intérêt et leur aide pour les expériences in vivo.Je remercie le Dr. Louis Gaboury (UDM) pour son aide pour l'analyse histologique du foie, Julie Hinsinger (UdM) et l'équipe d'histologie (UdM) pour la préparation des tissus et leur intérêt au projet.Je remercie très chaleureusement mes amis, ma douce et ma famille pour leur soutien et leurs encouragements tout au long de cette thèse.v RÉSUMÉ Cette thèse présente un vecteur thérapeutique pour le traitement des tumeurs du foie basé sur une nouvelle méthode de ciblage magnétique.Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer le plus fréquent dans le foie.Il est la troisième cause de mortalité reliée à un cancer.Sa fréquence augmente à travers le monde et le pronostic reste sombre (mortalité dans les 3 à 6 mois) malgré de multiples recherches.Environ 70 % des patients ne peuvent recevoir que des traitements palliatifs et la chimio-embolisation demeure l'approche la plus efficace.Cette procédure combine deux techniques: la chimiothérapie avec l'injection par cathéter d'un agent anticancéreux et l'embolisation des vaisseaux sanguins par des microparticules provoquant une ischémie de la tumeur.Afin de maximiser son efficacité et de limiter ses effets secondaires, ce traitement doit être ciblé au niveau de la tumeur.Cependant, le ciblage est actuellement limité par le positionnement du cathéter à plusieurs bifurcations des vaisseaux sanguins en amont de la tumeur.Comme la distribution des agents chimio-embolisants n'est pas contrôlée, il en résulte une atteinte des cellules saines.La navigation par résonance magnétique ('magnetic resonance navigation' (MRN)) a été récemment proposée comme une nouvelle méthode de ciblage magnétique des tumeurs.Elle consiste à contrôler la direction d'un corps ferromagnétique en temps réel selon une trajectoire prédéterminée dès son injection dans un réseau vasculaire jusqu'à la zone d'intérêt grâce à un appareil d'imagerie par résonance magnétique (IRM).La navigation dépend du gradient magnétique, du volume et de la magnétisation à saturation (Ms) du dispositif thérapeutique ainsi que des paramètres physiologiques du réseau vasculaire ciblé.Deux bobines de gradient de 400 mT m -1 sont placées dans l'IRM afin de guider des corps à l'échelle micrométrique.L'hypothèse de recherche de cette thèse est qu'il est possible de réaliser un vecteur thérapeutique compatible avec les contraintes de la chimio-embolisation du foie et de la MRN au niveau de l'artère hépatique pour cibler les lobe gauche/droit du foie.Ce vecteur, appelé 'therapeutic magnetic microcarriers' (TMMC), est chargé avec un agent anticancéreux et des vi nanoparticules magnétiques.Il a été conçu en prenant en considération les paramètres physiologiques du lapin, modèle animal choisi pour évaluer la MRN in vivo.Une étude de conception, basée sur une modélisation mathématique du guidage et une revue de littérature sur la chimio-embolisation, a été réalisée pour déterminer les propriétés des TMMC (diamètre, Ms, choix et chargement en nanoparticules).Des nanoparticules fer-cobalt (FeCo) ont été synthétisées par voie chimique puis recuites en atmosphère inerte afin d'optimiser leurs propriétés magnétiques.Ces nanoparticules ferromagnétiques avaient un diamètre moyen de 200 nm, déterminé en microscopie électronique en transmission, et une Ms de 205 emu g -1 , mesurée avec un magnétomètre à échantillon vibrant.Grâce à leur grande Ms, ces nanoparticules ont permis de réduire presque de moitié le chargement en matériau magnétique dans les TMMC par rapport à l'encapsulation de nanoparticules d'oxyde de fer.Les nanoparticules étaient recouvertes d'une couche de graphite de 10 nm les protégeant de l'oxydation et permettant ainsi de conserver leurs excellentes propriétés magnétiques.L'étude de conception a été validée par l'encapsulation des nanoparticules FeCo dans des microparticules biodégradables de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA) guidées in vitro dans un modèle de l'artère hépatique avec sa bifurcation gauche/droite.L'efficacité de guidage a été évaluée par l'analyse des vidéos de guidage et le dosage du fer et du cobalt par spectrométrie d'absorption atomique dans chaque bifurcation.Les nanoparticules FeCo ont été ensuite co-encapsulées avec de la doxorubicine (DOX) dans des microparticules de PLGA.La DOX est un agent anticancéreux très employé pour le traitement du CHC.Les TMMC avaient un diamètre moyen de 52 µm, une Ms de 72 emu g -1 et elles étaient chargées à 37% (m/m) en nanoparticules FeCo et en DOX à 3% (m/m).In vitro, après 3 jours d'élution dans une solution tampon de phosphate de sodium, il restait 54% de la DOX encapsulée.L'élution se caractérisait par une libération rapide sur une heure puis un ralentissement de sa cinétique.Le guidage des TMMC a été évalué in vitro dans un modèle d'artère hépatique dans des conditions physiologiques et de radiologie interventionnelle (injection avec un cathéter, distance vii entre le cathéter et la bifurcation variant entre 30 et 20 mm, gradient entre 200 et 400 mT m -1 , vitesse d'écoulement entre 7,5 et 12 cm s -1 ).L'efficacité de guidage était définie comme la réduction par la MRN de la quantité de microparticules dans la zone non ciblée par rapport au contrôle négatif (sans guidage).Cette efficacité illustre le potentiel de la MRN à préserver les tissus sains des TMMC.L'efficacité de guidage a été maximisée en augmentant le gradient.Elle a diminué plus le cathéter était proche de la bifurcation et plus la vitesse du flot augmentait.Aussi, elle a diminué avec des microparticules ayant des propriétés de guidage moindres (diamètre de 30 µm et Ms = 49 emu g -1 ).Ce résultat confirma que les propriétés des TMMC devaient correspondre aux caractéristiques du réseau vasculaire ciblé.Dans les conditions optimales, l'efficacité de guidage atteignit 70 %.Le guidage des TMMC a été évalué in vivo.Un protocole de radiologie interventionnelle compatible avec la MRN a été mis au point pour placer les cathéters, réduire la vitesse sanguine pendant le guidage et déterminer les paramètres des séquences d'imagerie.Les TMMC ont générés des pertes de signal sur les images IRM en T2* en raison de leur grande magnétisation.Ceci permit leur localisation dans les tissus.L'embolisation des branches de l'artère hépatique par les TMMC a été confirmée par des analyses histologiques.La libération progressive de la DOX a été vérifiée en mesurant sa concentration plasmatique.La distribution des microparticules dans le tissu a été déterminée par des analyses histologiques et les mesures des concentrations de DOX et de cobalt.Une différence significative dans la distribution des TMMC dans les lobes a été obtenue entre le groupe avec et sans guidage.Ainsi, la MRN a permis de diminuer la concentration des microparticules dans la zone non ciblée.Dans les conditions optimales de la MRN, l'efficacité de guidage atteignit 50 %.Les paramètres affectant l'efficacité de guidage in vitro ont été confirmés lors des essais in vivo.Le guidage de ces microparticules permettrait de diminuer les effets secondaires de la chimio-embolisation chez des patients avec des fonctions du foie diminuées et un pronostic vital sombre.Les travaux suivants porteront sur l'évaluation de la MRN à travers plusieurs bifurcations et de l'efficacité thérapeutique des TMMC.

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