Pronostic des cancers colorectaux RER

Au cours des dernieres annees, les etudes genetiques moleculaires ont permis d'identifier deux voies distinctes de carcinogenese colique. La plus frequente est caracterisee par des pertes de materiel chromosomique responsables de l'extinction de la fonction de certains genes suppresseurs de tumeur (phenotype LOH = loss of heterozygosity). Une alteration du systeme de reparation des mesappariements de l'ADN, generatrice d'instabilite genomique (phenotype RER = replication error), correspond a une voie alternative de carcinogenese. Elle est impliquee dans la tres grande majorite des cancers survenant dans un contexte de syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer) (95 %), mais egalement dans 15 % environ des cancers coliques sporadiques (5 % des localisations coliques gauches ; 30 % des localisations coliques droites). En pratique, l'etude du phenotype RER est realisee par la caracterisation de sequences microsatellites et l'analyse comparative des produits d'amplification obtenus a partir du tissu tumoral et du tissu sain. Differentes series, comportant un nombre generalement limite de patients, suggerent que le pronostic des formes RER+ pourrait etre plus favorable que celui des formes LOH, mais cela n'est pas demontre.L'objectif du travail de Gryfe et al. etait d'etudier le pronostic et l'histoire naturelle des tumeurs colorectales RER+. Les donnees du registre des cancers de l'Ontario ont permis d'identifier 640 cancers colorectaux, diagnostiques entre janvier 1989 et decembre 1993 chez des sujets d'âge inferieur ou egal a 50 ans issus de 41 hopitaux de cette region. Du materiel fixe et inclus a pu etre recupere dans 607 cas, soit 95 % des tumeurs identifiees. Apres reperage sur lame du tissu tumoral et du tissu sain et microdissection, l'ADN etait extrait et differents loci microsatellites etaient amplifies afin de definir le statut RER des tumeurs. Parallelement, les donnees cliniques (caracteristiques demographiques des patients, antecedents personnels et familiaux, modalites du traitement, evolution et survie) et anatomopathologiques etaient systematiquement colligees par des investigateurs ignorant le resultat de l'etude genetique moleculaire pour l'ensemble des tumeurs testees.Une instabilite microsatellite (phenotype RER+) a finalement ete mise en evidence dans 102 cas, soit 17 % des tumeurs testees. Les caracteristiques anatomocliniques de ces tumeurs ont ete comparees a celles des 485 tumeurs de phenotype « stables » (RER–) (tableau). La frequence des formes faiblement differenciees, des localisations coliques droites et des formes multiples synchrones ou metachrones etait significativement plus elevee pour les tumeurs RER+ que pour les tumeurs RER– et l'âge au diagnostic significativement moins eleve pour les malades du premier groupe (41,3 ± 0,7 versus 43,5 ± 0,3, p = 0,004). Le stade anatomopathologique TNM (UICC) des tumeurs RER+ etait globalement plus faible que celui des tumeurs stables, en depit d'un desavantage des premieres pour la profondeur de l'infiltration parietale. En analyse multivariee, le phenotype RER+ et le degre d'infiltration parietale correspondaient a deux facteurs independants associes a une diminution du risque d'evolution metastatique. Ainsi, l'existence d'une instabilite microsatellite etait-elle associee a une diminution de la probabilite de metastase ganglionnaire (odds ratio 0,33, 95 % CI : 0,21-0,53, p Le phenotype RER+ n'est pas l'apanage des formes hereditaires des cancers colorectaux puisqu'il est rencontre dans un pourcentage significatif de formes sporadiques. Ainsi, dans l'etude finlandaise de Aaltonen et al., 12 % des 509 tumeurs colorectales etudiees presentaient une instabilite microsatellite [1]. La valeur de 17 % rapportee par Gryfe et al. est donc un peu superieure a la valeur attendue et pourrait s'expliquer par la selection de cancers diagnostiques chez des sujets d'âge inferieur ou egal a 50 ans exclusivement. L'interet de ce travail repose sur le grand nombre de tumeurs testees et l'exhaustivite de la recherche, basee sur l'etude d'un registre de population specifique colligeant probablement 96 % des cas incidents dans la region de l'Ontario pour la periode etudiee. Par ailleurs, alors que les etudes anterieures souffraient de l'absence de standardisation des criteres moleculaires retenus pour le diagnostic d'instabilite microsatellite (nature des loci testes et rapport loci instables/loci testes), les criteres retenus ici correspondent a ceux recemment etablis par la conference de consensus du National Cancer Institute [2].Ce travail confirme le meilleur pronostic des tumeurs colorectales de phenotype RER+ et leur plus faible potentiel metastatique. Surtout, la signification pronostique du phenotype RER+ apparait independante de celle des facteurs histopronostiques classiques, tels que le grade histologique, et du stade UICC. Elle suggere que la biologie et l'histoire naturelle de ces tumeurs different de celles des tumeurs stables, mais les determinants biologiques et les mecanismes moleculaires rendant compte de cette difference de comportement ne sont pas connus actuellement. Quoi qu'il en soit, il est possible que la caracterisation du statut RER puisse intervenir, a l'avenir, dans le choix des modalites de traitement ou de surveillance des malades, d'autant plus que le phenotype RER+ pourrait egalement interferer avec la sensibilite tumorale a differents agents cytotoxiques [3].References1. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary non polyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998 ; 338 : 1481-7. 2. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome : meeting highlights and Bethesda guidelines. J Nat Cancer Instit 1997 ; 89 : 1758-62.3. Claij N, Riele H. Microsatellite instability in human cancer : a prognostic marker for chemotherapy ? Exp Cell Res 1999 ; 246 : 1-10.

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