Les flavonoïdes d'origine alimentaire et le cancer : inhibition de l'angiogenèse tumorale et du potentiel invasif des médulloblastomes

Le médulloblastome est la tumeur maligne du cerveau la plus répandue chez l'enfant. C'est un cancer très agressif, avec près de 30 % des enfants qui présentent des métastases lors du diagnostic initial. En réponse à divers signaux, les cellules cancéreuses s'échappent de la tumeur primaire et empruntent généralement les nombreux vaisseaux sanguins immatures issus de l'angiogenèse tumorale afin de se disséminer dans l'organisme. Les récepteurs à tyrosine kinase sont responsables de la majorité des signaux cellulaires cruciaux dans les processus d'angiogenèse tumorale et de formation de métastases. Dans un contexte de prévention et de traitement du cancer par l'alimentation, ces derniers représentent des cibles de choix pour de nombreuses molécules issues de la diète telles que certains flavonoïdes. \nLa croissance de la plupart des cancers, incluant les cancers cérébraux, dépend d'une vascularisation adéquate et l'inhibition de l'angiogenèse tumorale pourrait être une stratégie efficace afin de bloquer ou retarder la croissance tumorale. Récemment, les approches antiangiogéniques se sont diversifiées afin de viser non seulement les cellules endothéliales, mais également les cellules musculaires lisses qui contribuent à la maturation et à la stabilisation des vaisseaux sanguins. Nous avons démontré précédemment que la delphinidine, un constituant actif majeur des baies, inhibe la phosphorylation du « vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-2 » ou VEGFR-2 induite par le VEGF et bloque l'angiogenèse in vitro et in vivo. Dans cette étude, nous démontrons que la delphinidine inhibe également l'activation du « platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB) receptor-β » ou PDGFR-β dans les cellules musculaires lisses et que cette inhibition contribuerait à l'effet antitumoral de cette molécule. L'effet inhibiteur de la delphinidine sur PDGFR-β est très rapide et mène à l'inhibition de l'activation de ERK-1/2 et de la motilité des cellules musculaires lisses induite par le PDGF-BB. De plus, la delphinidine empêche la différenciation et la stabilisation des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses en un réseau de tubes similaires à des capillaires dans un modèle de coculture en trois dimensions. Dans un modèle d'implant de Matrigel chez la souris, nous avons démontré qu'un extrait de baies riche en anthocyanes est en mesure d'inhiber la formation synergique de vaisseaux sanguins par le \n« fibroblast growth factor-2 » ou FGF-2 et le PDGF-BB. Le gavage de souris nues avec ce même extrait a également retardé de manière significative la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe de cancer du poumon. Ensemble, ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes responsables de l'activité antiangiogénique de la delphinidine, procurant des informations importantes dans le développement de stratégies efficaces de prévention du cancer par l'alimentation. Récemment, le « hepatocyte growth factor » ou HGF et son récepteur à tyrosine kinase Met, se sont imposés comme des éléments clés de la croissance et de la propension à former des métastases dans les médulloblastomes chez l'humain, suggérant que l'inhibition de cette voie de signalisation pourrait être une cible intéressante dans la prévention et le traitement de cette maladie. Au cours de cette étude, nous avons démontré que différents flavonols d'origine alimentaire, soit la quercétine, le kaempferol et la myricétine, inhibent l'axe de signalisation HGF/Met dans une lignée de cellules de médulloblastomes (DAOY). Cet effet prévient la formation de sites riches en actine corticale à la membrane et résulte en l'inhibition de la migration cellulaire induite par Met. De plus, la quercétine et le kaempferol diminuent fortement l'activation de Akt induite par le HGF et ce, à des concentrations pouvant être atteintes par l'alimentation. Ces résultats indiquent que la quercétine, le kaempferol et la myricétine sont des inhibiteurs de l'activité de Met issus de l'alimentation, ce qui suggère que cet effet inhibiteur pourrait contribuer aux propriétés chimiopréventives de ces molécules. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cancer, Alimentation, Prévention, Angiogenèse, Médulloblastomes, Flavonoïdes.

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