Place du paclitaxel en traitement de première ligne des cancers de l’ovaire ?

Auteur(s) : Khemaies Slimane Les cancers de l’ovaire restent une cause frequente de deces par cancer chez la femme en Europe et aux Etats-Unis. Le pronostic est pejoratif, surtout dans les stades avances ou la survie a 5 ans ne depasse pas 30 %. Depuis les annees 1970, la place indiscutable des sels de platine a ete demontree lors du traitement initial de cette pathologie, cisplatine et carboplatine ayant la meme efficacite. L’etude randomisee Icon2 (International Collaborative Ovarian Neoplasm) [1], publiee en 1996, a compare chez 1 526 patientes le carboplatine a l’association CAP (cyclophosphamide + adriamycine + cisplatine). Il n’a pas ete mis en evidence de difference significative en termes de survie globale et de survie sans maladie entre la mono-chimiotherapie et la polychimiotherapie. Le cancer de l’ovaire est l’une des premieres localisations tumorales ou les taxanes ont ete testes, en particulier le paclitaxel. Deux etudes randomisees ont compare en premiere ligne les associations cisplatine-paclitaxel et cisplatine-cyclophosphamide. La premiere est celle du GOG (Gynecological Oncology Group) (GOG111) qui a ete publiee en 1996 [2]. Un gain de survie globale de 15 mois et de survie sans maladie de 5 mois a ete mis en evidence dans le bras cisplatine-paclitaxel. Ces resultats ont ete retrouves dans la seconde etude qui est celle de l’intergroupe europeen et canadien (OV10) [3]. Les gains de survie sans maladie et de survie globale etaient respectivement de 4 mois et 10 mois en faveur de l’association cisplatine-paclitaxel. A l’inverse, une troisieme etude (GOG132) [4] n’a pas demontre de benefice de survie avec l’association cisplatine-paclitaxel par rapport au cisplatine seul (100 mg/m² toutes les trois semaines). L’etude Icon3 est la quatrieme et derniere etude randomisee multicentrique, publiee en aout 2002 (130 centres europeens) [5], ayant pose les questions, d’une part, de l’interet de la polychimiotherapie par rapport a la monochimiotherapie et, d’autre part, de l’apport du paclitaxel dans le traitement du cancer de l’ovaire en premiere ligne. Les criteres d’inclusion dans cette etude etaient : tumeur epitheliale maligne de l’ovaire, absence d’antecedent neoplasique, de chimiotherapie et de radiotherapie. Une stratification a ete realisee en fonction du centre, de l’âge de la patiente, du stade FIGO et de la masse tumorale residuelle apres chirurgie. Une randomisation a ete faite entre l’association carboplatine (AUC a 5 si la clairance de la creatinine etait calculee sur 24 heures ou par l’EDTA, ou AUC a 6 si calcul selon la formule de Cockroft) plus paclitaxel (175 mg/m2 en 3 heures) versus un bras temoin consistant, selon le choix de chaque centre, entre carboplatine seul ou association CAP (cyclophosphamide 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cisplatine 50 mg/m2). Le bras temoin etait compose de deux protocoles differents de chimiotherapie car les resultats de l’etude Icon2, bien qu’encore preliminaires lors du debut du protocole Icon3, suggeraient une equivalence entre carboplatine et CAP. De fevrier 1995 a octobre 1998, 2 074 patientes ont ete incluses dans cette etude. Mille quatre cent vingt et une patientes ont ete randomisees entre paclitaxel-carboplatine versus carboplatine seul et 653 patientes entre paclitaxel-carboplatine versus CAP. La repartition en fonction des facteurs pronostiques etait homogene entre les deux bras. Les causes d’interruption du traitement dans cette etude etaient une progression tumorale (45 %), une toxicite (15 %), le deces (14 %) ou le choix des patientes (12 %). La polychimiotherapie etait plus toxique en termes d’alopecies, de neutropenies febriles et de neuropathies. Apres un suivi median de 51 mois, 1 265 patientes sont decedees. La survie globale a 2 ans etait de 62,6 % dans le groupe carboplatine-paclitaxel et de 62 % pour l’ensemble du groupe temoin. La difference de survie mediane n’etait que de 0,7 mois (36,1 versus 35,4 mois) en faveur du bras paclitaxel-carboplatine. En mars 2002, 1 538 patientes avaient progresse ou etaient decedees. Les taux de survie sans maladie a 1 an dans le bras carboplatine-paclitaxel et dans le bras temoin etaient respectivement de 61,2 % et de 59 %. La difference n’etait pas significative (p = 0,16). Ces resultats sont identiques quel que soit le protocole dans le bras temoin. L’etude des sous-groupes (selon la stratification) n’a pas montre de difference significative de la survie sans maladie, ni de la survie globale entre le bras carboplatine-paclitaxel et chacun des bras temoins. Les resultats de cette etude sont contradictoires avec ceux des etudes GOG111 et OV10, qui avaient conclu a une superiorite du bras cisplatine-paclitaxel, mais similaires a ceux de l’etude GOG132. L’absence de difference dans l’etude Icon3 peut etre attribuee au fait que les patientes qui ont progresse sous carboplatine seul ou sous CAP ont eu un traitement de rattrapage par le paclitaxel. Il faut signaler, par ailleurs, que l’etude Icon3 n’a pas montre une superiorite de la polychimiotherapie par rapport au carboplatine seul. Au total, suite aux resultats de ces etudes, la question se pose de savoir quel est le meilleur protocole de chimiotherapie des cancers de l’ovaire en premiere ligne. Il n’a pas ete trouve a ce jour d’explication claire a ces differences de resultats entre ces etudes. Le standard actuel pour la plupart des equipes en Europe et aux Etats-Unis associe carboplatine plus paclitaxel (et sert de bras de reference dans la plupart des protocoles de recherche clinique), alors que d’autres equipes — il semble par exemple que le paclitaxel soit en train de perdre son statut de traitement de premiere ligne en Grande-Bretagne (recommandations en cours d’elaboration du National Institute for Clinical Excellence) — proposent le carboplatine seul en premiere ligne avec introduction du paclitaxel lors de la progression tumorale. Il serait interessant que soit realisee une meta-analyse regroupant les donnees de ces quatre essais randomises (GOG111, GOG132, OV10 et Icon3) pour tenter de definir le protocole de chimiotherapie ayant le meilleur index therapeutique en premiere ligne des cancers de l’ovaire. References 1. The Icon collaborators. Icon2 : randomised trial of single-agent carboplatin against three drug combination of CAP in women with ovarien cancer. Lancet 1998 ; 352 : 1571-6. 2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage II and IV ovarien cancer. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1-6. 3. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomised intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer : three-year results. J Natl Cancer 2000 ; 92 : 699-708. 4. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Phase III randomised study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer : a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 106-15. 5. The international collaborative ovarian neoplasm (Icon) group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer : Icon3 randomised trial. Lancet 2002 ; 360 : 505-15.

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