Nadchodzi era spersonalizowanej onkologii

Przez dziesieciolecia systemowe terapie onkologiczne opierano na lekach o dzialaniu cytotoksycznym, odpowiednio do rodzaju nowotworu. Badania kliniczne i przedkliniczne wykazywaly roznice pod wzgledem wrazliwości nowotworow na poszczegolne klasy tych lekow. Na ich podstawie opracowano odpowiednie schematy chemioterapii dla chorych z określonym rozpoznaniem. Zaobserwowano jednak, ze taki sam nowotwor moze miec rozną wrazliwośc na leczenie u roznych chorych. Czy juz wtedy myślano o personalizacji leczenia - dobraniu odpowiedniego leku lub kombinacji do leczenia chorego z określonym rozpoznaniem? Przez wiele lat probowano dobierac odpowiednie leczenie onkologiczne na podstawie oceny wrazliwości wyizolowanych komorek guza na rozne chemioterapeutyki. Niestety, proby doboru chemioterapii (personalizacji leczenia) na podstawie oceny skuteczności cytostatykow in vitro nie przynosily spodziewanych korzyści klinicznych. Podobne niepowodzenia obserwowano w przypadku stosowania immunoterapii. Wraz z postepem wiedzy w zakresie onkologii i immunologii zidentyfikowano kilka tak zwanych nowotworow immunogennych, do ktorych zalicza sie miedzy innymi czerniak skory czy rak jasnokomorkowy nerki. Ich wzrost i progresja uwarunkowane byly zaburzeniami ukladu odpornościowego. Logiczną konsekwencją tych odkryc byly proby stosowania immunoterapii w leczeniu nowotworow immunogennych. Niestety, pomimo początkowo wielkiego entuzjazmu, immunoterapia systemowa okazala sie nie tylko malo skuteczna, ale i wysoce toksyczna. Pierwszy krok: biomarkery Niezadowalająca efektywnośc systemowych terapii onkologicznych oraz wyraźne roznice w skuteczności leczenia u roznych chorych z tym samym rozpoznaniem stanowily dowod na to, ze leczenie onkologiczne nie moze byc uniwersalne i ze konieczne jest zidentyfikowanie tak zwanych biomarkerow, pozwalających na indywidualizowanie terapii. Jednym z pierwszych przykladow takiego biomarkera bylo zidentyfikowanie ekspresji receptorow estrogenowych i progesteronowych jako czynnikow predykcyjnych odpowiedzi na tamoksyfen u chorych na raka piersi. Udowodnienie, ze skutecznośc hormonoterapii w tym nowotworze uzalezniona jest od obecności receptorow steroidowych w komorkach raka umozliwila wyselekcjonowanie grupy chorych, u ktorych hormonoterapia byla uzasadniona. Jednocześnie pozwolilo to uchronic chore niewrazliwe na tamoksyfen przed potencjalnymi, niekorzystnymi dzialaniami niepoządanymi terapii, ktora i tak bylaby u nich nieskuteczna. Drugi krok: terapie celowane Kolejnym klasycznym przykladem biomarkera moze byc receptor naskorkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Nadekspresja tego receptora przez wiele lat byla jedynie bardzo niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych z rakiem piersi. Postep w zakresie biotechnologii umozliwil w polowie lat 90. ubieglego wieku stworzenie rekombinowanego przeciwciala, ktore poprzez swoiste wiązanie sie z receptorem HER2 powodowalo niszczenie komorek nowotworowych wykazujących jego nadekspresje. Tym samym bialko HER2 stalo sie czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na terapie celowaną trastuzumabem u chorych z rakiem piersi. Dzisiaj wiemy rowniez, ze bialko HER2 stanowi biomarker w raku zolądka, pozwalając na zidentyfikowanie chorych, ktorzy odniosą korzyśc z zastosowania trastuzumabu. W ciągu ostatnich kilkunastu lat osiągnieto ogromny postep w zakresie identyfikacji molekularnych mechanizmow warunkujących rozwoj i progresje choroby nowotworowej. Dzieki zdobyczom biologii molekularnej zidentyfikowano receptory blonowe, szlaki sygnalowe, czynniki transkrypcyjne, ktorych patologiczna aktywnośc warunkuje zlośliwy fenotyp komorki nowotworowej. Wiele zidentyfikowanych w ten sposob bialek zostalo uznanych za potencjalny cel nowych terapii i przy wykorzystaniu metod krystalograficznych z latwością stworzono liczne cząsteczki hamujące ich aktywnośc. Stanowilo to podstawe do opracowania nowych strategii leczenia - terapii celowanych. Po raz pierwszy za pomocą biotechnologii (krystalografia, biologia molekularna) nowe leki byly bezpośrednio i swoiście ukierunkowane na określony cel molekularny. Do tej pory opracowywanie nowych terapii opieralo sie na testowaniu efektu przeciwnowotworowego potencjalnie cytotoksycznych substancji w warunkach in vitro , a poźniej in vivo . Aktualnie mozemy obserwowac jak wiele nowych, molekularnie ukierunkowanych lekow pojawia sie w badaniach klinicznych i uzyskuje rejestracje do stosowania w leczeniu roznych nowotworow. Liczne leki celowane niewątpliwie wywierają efekt terapeutyczny, ale tylko pojedyncze z nich charakteryzują sie bardzo wysoką efektywnością kliniczną. Wysoki odsetek odpowiedzi klinicznych obserwowany w przypadku takich lekow, jak imatynib czy rituksymab, związany jest przede wszystkim ze scharakteryzowaniem odpowiednich biomarkerow, pozwalających zidentyfikowac chorych reagujących na te leki. Niestety, w przypadku wiekszości dostepnych lekow celowanych, takich jak miedzy innymi bewacyzumab, sunitynib, sorafenib, temsyrolimus czy erlotynib, określony cel lub cele molekularne nie są biomarkerami i w zaden sposob nie pozwalają przewidziec skuteczności stosowanego leczenia. Jednym z klasycznych przykladow takich terapii celowanych są przeciwciala monoklonalne ukierunkowane przeciwko receptorowi EGFR, stosowane w leczeniu raka jelita grubego. W przypadku tych lekow ogromnym problemem okazalo sie zidentyfikowanie chorych, ktorzy bedą odnosili korzyśc z ich zastosowania. Skutecznośc przeciwcial anty-EGFR nie byla zalezna od ekspresji tego receptora na powierzchni komorki, ale okazala sie byc uwarunkowana fizjologiczną aktywnością szlaku transdukcji sygnalu od receptora EGFR do jądra komorkowego. W przypadku nieprawidlowej aktywności elementow ściezki sygnalowej EGFR/RAS/RAF/MAPK (mutacje aktywujące kinaz KRAS, BRAF) terapia anty-EGFR byla nieskuteczna. Trzeci krok: terapia indywidualna Mimo zidentyfikowania nowych celow terapeutycznych leczenie nowotworow stanowi ogromne wyzwanie. Wiadomo, ze w komorce nowotworowej rownolegle moze byc aktywowanych kilka ściezek sygnalowych warunkujących jej przezycie, proliferacje czy przerzutowanie. Farmakologiczne wylączenie jednego szlaku przekazywania sygnalu moze byc zrekompensowane przez zwiekszenie aktywności drugiej ściezki sygnalowej, co jest rownoznaczne z opornością komorki nowotworowej na daną terapie celowaną. Jej zastosowanie powinno wiec byc poprzedzone analizą statusu molekularnego guza, co pozwala na zidentyfikowanie czynnikow predykcyjnych. Jednak w wiekszości nowych terapii celowanych, takich jak na przyklad inhibitory wielokinazowe, nie dysponujemy zadnymi wiarygodnymi czynnikami predykcyjnymi. Zdecydowana wiekszośc aktualnie prowadzonych badan klinicznych w onkologii bardzo duzą uwage poświeca identyfikacji biomarkerow, ktore sluzylyby optymalizacji, indywidualizacji i zwiekszaniu efektywności nowych strategii terapeutycznych. Dlatego wydaje sie, ze zbliza sie moment, kiedy bedzie mozna zacząc mowic o prawdziwej, spersonalizowanej onkologii. Gwaltowny postep w zakresie miedzy innymi genomiki, proteomiki czy immunologii, coraz latwiejsze określanie profilu molekularnego guza nowotworowego oraz dostepnośc terapii molekularnie ukierunkowanych pozwalają miec nadzieje, ze wkrotce kazdego chorego bedziemy mogli traktowac indywidualnie. Po zidentyfikowaniu patologicznie aktywowanych ściezek sygnalowych, molekularnych mechanizmow warunkujących lekoopornośc i po uwzglednieniu stanu ogolnego chorego, bedzie mozna zaproponowac mu zindywidualizowaną terapie, charakteryzującą sie wysoką efektywnością kliniczną przy bardzo ograniczonej toksyczności. Spersonalizowane strategie terapeutyczne bedą oparte zarowno na klasycznych lekach cytotoksycznych, preparatach hormonalnych, lekach molekularnie ukierunkowanych i immunomodulujących, jak i na roznorodnych lekach wspomagających. Nalezy miec nadzieje, ze spersonalizowana onkologia pozwoli wreszcie traktowac wiekszośc nowotworow jako chorobe przewleklą, a zindywidualizowana terapia bedzie efektywnym i dobrze tolerowanym postepowaniem, pozwalającym zachowac chorym jakośc zycia porownywalną z tą, jaką mieli przed rozpoznaniem choroby nowotworowej. Dr hab. med. Piotr J. Wysocki jest specjalistą w dziedzinie onkologii klinicznej. Pracuje na Oddziale Chemioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii i w Zakladzie Immunologii Nowotworow Katedry Biotechnologii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Autor 60 publikacji oryginalnych i poglądowych. Stypendysta Fundacji Tygodnika Polityka (2001), Fundacji Miasta Poznania (2004), Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej (2004 i 2005). Laureat m.in. Nagrody Prezesa Rady Ministrow za prace doktorską (2001), Nagrody Ministra Zdrowia (2005), ASCO International Development and Education Award - IDEA (2008). Stypendia naukowe: Roswell Park Cancer Institute, Buffalo NY USA (1997), Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada (2008). Czlonek Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, American Society of Clinical Oncology, American Association for Cancer Research . Jego zainteresowania zawodowe dotyczą immunoterapii i terapii celowanych w leczeniu raka nerki oraz roli nowotworowych komorek macierzystych w biologii raka piersi.

Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.