Limited-Sampling Strategies for Anti-Infective Agents: Systematic Review

Background: Area under the concentration–time curve (AUC) is a pharmacokinetic parameter that represents overall exposure to a drug. For selected anti-infective agents, pharmacokinetic–pharmacodynamic parameters, such as AUC/MIC (where MIC is the minimal inhibitory concentration), have been correlated with outcome in a few studies. A limited-sampling strategy may be used to estimate pharmacokinetic parameters such as AUC, without the frequent, costly, and inconvenient blood sampling that would be required to directly calculate the AUC.Objective: To discuss, by means of a systematic review, the strengths, limitations, and clinical implications of published studies involving a limited-sampling strategy for anti-infective agents and to propose improvements in methodology for future studies.Methods: The PubMed and EMBASE databases were searched using the terms “anti-infective agents”, “limited sampling”, “optimal sampling”, “sparse sampling”, “AUC monitoring”, “abbreviated AUC”, “abbreviated sampling”, and “Bayesian”. The reference lists of retrieved articles were searched manually. Included studies were classified according to modified criteria from the US Preventive Services Task Force.Results: Twenty studies met the inclusion criteria. Six of the studies (involving didanosine, zidovudine, nevirapine, ciprofloxacin, efavirenz, and nelfinavir) were classified as providing level I evidence, 4 studies (involving vancomycin, didanosine, lamivudine, and lopinavir– ritonavir) provided level II-1 evidence, 2 studies (involving saquinavir and ceftazidime) provided level II-2 evidence, and 8 studies (involving ciprofloxacin, nelfinavir, vancomycin, ceftazidime, ganciclovir, pyrazinamide, meropenem, and alpha interferon) provided level III evidence. All of the studies providing level I evidence used prospectively collected data and proper validation procedures with separate, randomly selected index and validation groups. However, most of the included studies did not provide an adequate description of the methods or the characteristics of included patients, which limited their generalizability.Conclusions: Many limited-sampling strategies have been developed for anti-infective agents that do not have a clearly established link between AUC and clinical outcomes in humans. Future studies should first determine if there is an association between AUC monitoring and clinical outcomes. Thereafter, it may be worthwhile to prospectively develop and validate a limited-sampling strategy for the particular anti-infective agent in a similar population.RÉSUMÉ Contexte : L’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) est un paramètre pharmacocinétique qui représente l’exposition globale d’un patient à un médicament. En ce qui a trait à des agents anti-infectieux sélectionnés, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, comme l’ASC/CMI (concentration minimale inhibitrice), ont été corrélés avec les résultats cliniques dans un nombre limité d’études. On peut utiliser une stratégie de prélèvements limités pour estimer la valeur des paramètres pharmacocinétiques, comme l’ASC, sans avoir à recourir aux prélèvements de sang fréquents, coûteux et peu pratiques qui sont nécessaires pour calculer directement l’ASC.Objectif : Discuter, au moyen d’une analyse systématique, les forces, les limites et les implications cliniques des études publiées comportant une stratégie de prélèvements limités pour les agents anti-infectieux et proposer des améliorations à la méthodologie de futures études.Méthodes : Les bases de données PubMed et EMBASE ont été interrogées en utilisant les termes « agents anti-infectieux » (« anti-infective agents »), « prélèvements limités » (« limited sampling »), « prélèvements optimaux » (« optimal sampling »), « prélèvements parcimonieux » (« sparse sampling »), surveillance de l’ASC (« AUC monitoring »), ASC abrégée (« abbreviated AUC »), prélèvements simplifiés (« abbreviated sampling ») et bayésien (« Bayesian »). Les listes de référence des articles extraits ont été examinées manuellement. Les études retenues ont été classées selon des critères modifiés du US Preventive Services Task Force.Résultats : Vingt études ont satisfait aux critères d’inclusion. Six de ces études (portant sur la didanosine, la zidovudine, la névirapine, la ciprofloxacine, l’éfavirenz et le nelfinavir) ont été classées comme fournissant des données probantes de niveau I, quatre études (portant sur la vancomycine, la didanosine, la lamivudine et le lopinavir–ritonavir) ont fourni des données probantes de niveau II-1, deux études (portant sur le saquinavir et la ceftazidime) ont fourni des données probantes de niveau II-2, et huit études (portant sur la ciprofloxacine, le nelfinavir, la vancomycine, la ceftazidime, le ganciclovir, la pyrazinamide, le méropenem et l’interféron alpha) ont fourni des données probantes de niveau III. Toutes les études fournissant des données probantes de niveau I ont utilisé des données recueillies prospectivement et des méthodes de validation adéquates avec un groupe de référence et un groupe de validation distincts et choisis au hasard. Cependant, la plupart des études incluses n’ont pas fourni une description adéquate des méthodes ou des caractéristiques des patients admis, ce qui a limité leur généralisabilité.Conclusions : Plusieurs stratégies de prélèvements limités ont été développées pour les agents anti-infectieux et elles ne comportent pas de lien clairement établi entre l’ASC et les résultats cliniques chez l’humain. Les études ultérieures devraient d’abord déterminer s’il existe un lien entre la surveillance de l’ASC et les résultats cliniques. Il pourra par la suite s’avérer utile de développer et de valider prospectivement une stratégie de prélèvements limités pour un agent anti-infectieux particulier chez une population de patients similaire.

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