Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1): 25 Jahre Ansporn für die Diabetesforschung

Vor genau 25 Jahren, im Jahre 1987, begann die Karriere des Inkretinhormons Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) mit einigen entscheidenden Publikationen. Bereits im Jahre 1983 war GLP-1 als Glukagon-ähnliche Sequenz im Proglukagon-Gen aufgefallen [ 1 ], wohlgemerkt als Gen-Sequenz. Es blieb also Spekulation, ob es ein entsprechendes Peptid geben würde und ob dieses Peptid interessante biologische Wirkungen entfalten würde. Ebenso musste spekuliert werden, wo im Molekül angesichts der Aminosäure-Sequenz des GLP-1 die „post-translationale Prozessierung“ mit den bekannten Enzymen ansetzen würde. Aufgrund solcher „Ratespiele“ wurde die Sequenz Proglukagon 78 – 107 mit GLP-1 [1 – 36 Amid] benannt. Mit dieser molekularen Form wurden erste Nachweise einer insulinotropen Aktivität versucht, es waren allerdings sehr hohe, pharmakologische Konzentrationen notwendig, um Effekte zu erzielen [ 2 ]. Dann, vor 25 Jahren, gab es zwei Arbeitsgruppen, die einerseits in Darmextrakten die molekulare Natur des tatsächlich in der Natur vorkommenden GLP-1 charakterisierten und andererseits den Nachweis der insulinotropen Wirkung bei sehr niedrigen Konzentrationen (10 –10 bis 10 –11 mol/l) führten. Svetlana Mojsov aus der Arbeitsgruppe um Joel Habener in Boston identifizierte GLP-1 [7 – 37] als Inkretinhormon [ 3 ], Jens J. Holst mit seiner Arbeitsgruppe in Kopenhagen entdeckten GLP-1 [7 – 36 Amid] [ 4 ]. Die Tatsache, dass die von beiden Arbeitsgruppen gefundenen Sequenzen mit der eigentlich 7. Aminosäure der ursprünglich angenommen Sequenz beginnen, ist ein Hinweis auf die Irrtümer, die mit den ursprünglichen Annahmen verbunden waren. Ebenfalls im Jahr 1987 wurde in der Arbeitsgruppe von Stephen Bloom in London ein Radioimmunoassay für GLP-1 entwickelt und bei gesunden Probanden die Sekretion nach oraler Glukosegabe und nach Mahlzeiten, nicht aber nach intravenösen Glukoseinfusionen gezeigt, und eine Stimulation der Insulinsekretion durch GLP-1 bei angehobenen, kaum aber bei basalen Glukosekonzentrationen (Glukose-Abhängigkeit) bei gesunden Menschen, wie von Kreymann et al. in The Lancet 1987 [ 5 ] in einer grundlegenden Arbeit berichtet. Die Verleihung der Paul-Langerhans-Medaille anlässlich des Jahreskongresses der Deutschen Diabetes-Gesellschaft 2012 ist Anlass, auf die Geschichte der Inkretinforschung seit 1987 in Deutschland zurückzublicken und den aktuellen Stand einschließlich der gegenwärtigen Forschungsfragen und Perspektiven zu beleuchten, insbesondere vor dem Hintergrund der Entwicklung der Inkretin-basierten Therapien in Form der GLP-1-Rezeptor-Agonisten (Inkretin-Mimetika) und der Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) [ 6 ]. Im Nachhinein rechtfertigt die Beschreibung eines neuen Inkretinhormons die Hoffnung, damit eine neue Muttersubstanz für antidiabetische Wirkstoffe gefunden zu haben. Das war aber zu Zeiten der Erstbeschreibung nicht so deutlich, weil das seit 1973 bekannte Inkretinhormon Glukose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP, ursprüngliche Lesart: Gastric Inhibitory Polypeptide) [ 7 ] in genau dieser Hinsicht enttäuscht hatte: Es war bei gesunden menschlichen Probanden hoch wirksam [ 8 ], konnte bei höheren Blutzuckerkonzentrationen die Insulinsekretion deutlich potenzieren, war bei niedrigen Glukose-Konzentrationen nahezu unwirksam, erwies sich aber bei Patienten mit Typ-2-Diabetes als so gut wie unwirksam [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]. In der Tat gab es bald tierexperimentelle Studien, die dem GLP-1 ein ähnliches Schicksal voraussagten wie dem GIP, nämlich mit dem Hinweis, dass die Wirksamkeit bei Tiermodellen des Typ 2-Diabetes deutlich herabgesetzt war [ 12 ]. Hieraus ließen sich kaum dramatische therapeutische Potenziale herauslesen. Die Arbeitsgruppe von Werner Creutzfeldt in Göttingen, der am Beginn der 1980er-Jahre z. B. Burkhard Göke (heute München), Wolfgang Schmidt (heute Bochum) und Baptist Gallwitz (heute Tübingen) angehörten, hatte bereits in der vorangehenden GIP-Ära wesentliche Beiträge zur Charakterisierung der physiologischen und einer etwaigen therapeutischen Bedeutung geleistet. Dazu gehörten die Entwicklung eines Immunoassays zur Messung der Plasmakonzentrationen (in Göttingen etabliert während eines Sabbaticals des Erstbeschreibers von GIP, John Brown, aus Vancouver, Kanada) [ 13 ], Erfahrungen mit der intravenösen Verabreichung von synthetischen Peptiden (hoch gereinigt, steril und pyrogenfrei) [ 14 ], und die Methodik zur Beschreibung von Wirkungen (z. B. auf Insulin- und Glukagon-Sekretion, gastrointestinale Funktionen usw.) [ 14 ] [ 15 ]. In diesem Rahmen muss der Name von Reinhold Ebert genannt werden, der ganz wesentlich, aber eben mit weniger Erfolg als später im Hinblick auf GLP-1, zu GIP umfangreiche Forschungsprojekte vorgelegt hat [ 16 ] [ 17 ]. Diese Vorarbeiten haben es mit dem Erscheinen von GLP-1 am Horizont der Diabetesforschung rasch möglich gemacht, wesentliche Studien zur Charakterisierung der Wirkung bei gesunden und Typ-2-diabetischen Menschen durchzuführen. Die Wirkung von GIP (synthetisch hergestellt, humane Sequenz) und GLP-1 [7 – 36 Amid] (synthetisch hergestellt, Sequenz für fast alle Säugetiere identisch) wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden, nach Alter und Adipositas „gematchten“ Probanden verglichen [ 10 ]. Wegen der an sich ungleichen Ausgangs-Blutzuckerwerte wurden die entscheidenden Ergebnisse während eines hyperglykämischen „Clamp“-Versuchs erhoben, bei Blutzucker-Konzentrationen um 150 mg/dl. Die physiologische Dosierung für GLP-1 war von Kreymann et al. übernommen worden [ 5 ], aber es wurde auch noch eine dreifach höhere, „pharmakologische“ Dosierung für sowohl GLP-1 als auch für GIP mit untersucht. Das überraschende Ergebnis war, dass GIP tatsächlich (wie vorher mit GIP der porcinen Sequenz bereits beschrieben [ 9 ]) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unwirksam war, dass aber GLP-1, insbesondere in der hohen Dosierung, eine bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nahezu gleichartige Stimulation der Insulinsekretion hervorrief wie bei gesunden Probanden. Dazu kam eine Unterdrückung der Glukagon-Konzentrationen [ 10 ]. Beide Effekte hatten Blutzucker-senkendes Potenzial. Eine weitere Untersuchung mit sehr einfachem Design schloss sich an: GLP-1 in der pharmakologischen Dosierung wurde bei hyperglykämischen Patienten mit Typ-2-Diabetes im Nüchternzustand infundiert und an einem anderen Tag mit der Wirkung von Placebo verglichen. Während sich vormittags Placebo kaum senkend auf den Blutzucker auswirkte, wurde unter GLP-1 die Insulin-Sekretion stimuliert, die Glukagon-Sekretion unterdrückt und der Blutzucker innerhalb von 3 – 4 h normalisiert (von anfänglich ca. 230 auf ca. 95 mg/dl) [ 18 ]. Noch dazu fiel der Blutzucker nach Erreichen normaler Nüchternwerte nicht weiter ab, die von Gesunden her bekannte Glukose-Abhängigkeit der insulinotropen Wirkung [ 19 ] galt also gleichermaßen für Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach diesen vielversprechenden Ergebnissen gab es Anlass, die Wirkungen von GLP-1 nach Mahlzeiten zu untersuchen [ 20 ] [ 21 ]. In diesem Zusammenhang spielt die Magenentleerungs-verzögernde Wirkung von GLP-1 eine wichtige Rolle [ 22 ] [ 23 ]. Später wurde die Möglichkeit erkundet, ob man GLP-1 – wie Insulin – auch subkutan injizieren kann [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]. Spätestens in diesem Zusammenhang wurde klar, dass GLP-1 selbst mit seinen pharmakokinetischen Eigenschaften nicht geeignet war, dauerhaft die Therapie einer chronischen Erkrankung wie Typ-2-Diabetes zu gewährleisten. Zwei Gründe waren für das Fehlen der praktikablen Therapiemöglichkeit mit unverändertem GLP-1 ausschlaggebend: (a) Die rasche und wirkungsvolle proteolytische Degradierung (Abspaltung der ersten beiden N-terminalen Aminosäuren) und gleichzeitig Inaktivierung (das Produkt, GLP-1 [9 – 36 Amid] bzw. [9 – 37] bindet nicht an den bekannten „pankreatischen“ GLP-1-Rezeptor und stimuliert nicht die Insulinsekretion) durch Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ], eine ubiquitär vorkommende Protease, deren wichtigstes Substrat (neben vielen anderen, die aber nicht mit der gleichen Affinität/Avidität attackiert werden wie GLP-1) eben GLP-1 ist [ 30 ]. Erste Hinweise auf die physiologisch wichtige Rolle der DPP-4 Degradierung von GLP-1 wurden mittels paralleler Messungen mit einem unspezifischen Immunoassay (das auch Degradationsprodukte mit erfasst) und einem für intaktes, biologisch aktives GLP-1 spezifischen Immunoassay in den Proben unserer GLP-1-Infusions-Experimente bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gewonnen [ 27 ]: Nur ca. 15 % des GLP-1 während einer kontinuierlichen intravenösen Zufuhr waren intakt, der überwiegende Anteil war bereits abgebaut und unwirksam, trotz laufender Zufuhr. (b) Zur kurzen Halblebenszeit, die bei ca. 1 – 2 Minuten veranschlagt werden muss, trägt eine rasche renale Elimination sowohl des intakten als auch des DPP-4-degradierten GLP-1 bei [ 31 ]. GLP-1-Analoga, die lediglich gegen die proteolytische Aktivität von DPP-4 resistent sind, sind deshalb noch nicht lange genug wirksam (Beispiel: 8 Ala→Val GLP-1). Aus diesen Gründen wurden dann die GLP-1-Rezeptor-Agonisten („Inkretin-Mimetika“) und die DPP-4-Inhibitoren entwickelt, die einerseits die vielversprechenden therapeutischen Möglichkeiten, die in der GLP-1-Rezeptor-Stimulation zu stecken schienen, ausnützen, anderseits aber die pharmakokinetischen Unzulänglichkeiten der Muttersubstanz GLP-1 umgingen [ 6 ]. Beide Therapieprinzipien sind heute einerseits fest etabliert, gelten aber immer noch als neue Therapieformen für den Typ-2-Diabetes, und es gibt noch zahlreiche unbeantwortete Fragen, die die heutige Inkretinforschung beschäftigen. Diese Fragen ergeben sich einerseits aus dem vielfältigen Wirkungsspektrum der GLP-1-Rezeptor-Stimulation ([ Tab. 1 ]), aus dem sich neben der Diabetestherapie weitere Indikationsgebiete entwickeln könnten. Sie ergeben sich aber andererseits auch aus Fragen zum Verständnis der komplexen Biologie des Inkretinsystems und der Pharmakologie der hier angreifenden Substanzen, insbesondere der GLP-1-Rezeptor-Agonisten und der DPP-4-Inhibitoren. Diese Medikamentenklassen haben sich so entwickelt, dass immer mehr Substanzen mit mehr oder weniger geänderten Eigenschaften zur Verfügung stehen, sodass sich Fragen der Differenzierung zwischen den einzelnen Medikamenten innerhalb der Klassen bis hin zu Differenzial-Indikationen stellen. Andererseits hat das Inkretinsystem sich als ergiebige Quelle neuer Therapeutika erwiesen, und es ist nicht ausgeschlossen, dass sich für die Zukunft neue Optionen ergeben könnten, die dem besseren Verständnis der Mechanismen zu verdanken sind, die mithilfe der Inkretin-basierten Behandlungen charakterisiert werden konnten. Beispiele solcher Zusammenhänge sind in [ Tab. 2 ] zusammengefasst und werden im Folgenden diskutiert: Tab. 1 Das vielfältige Wirkungsspektrum der Stimulation von Rezeptoren für Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) in verschiedenen Zellen bzw. Organen.[ 1 ] Zielorgan Wirkung (mögliche) Behandlungs-Indikation Endokrines Pankreas Insulinotrop glukagonostatisch (Pro-)Insulinsynthese-steigernd ß-Zell-Proliferation Apoptose-Hemmung für ß-Zellen T2DM, parenterale Ernährung T2DM, T1DM (?) Magen Magenentleerungs-Verzögerung T2DM, T1DM (?) Darm Motilitäts-Stopp Diarrhö Endoskopie Obstipation Zentrales Nervensystem Appetit-Hemmung Sättigungs-Steigerung Verminderung der Nahrungsaufnahme T2DM, Adipositas Apoptose-Hemmung für Nervenzellen Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington) Verbesserung des Lernverhaltens gestörte Lernfähigkeit Erbrechen Einsatz als Emeticum Niere Natriurese, Wasserausscheidung arterielle Hypertonie Herz/Kreislauf Blutdrucksenkung Verminderung des Nekroseareals bei experimentellem Myokardinfarkt Steigerung der Glukose- und O 2 -Aufnahme bei Herzinsuffizienz (Diabetes-assoziiertes) erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Verbesserung der Herzleistung bei Linksherz-Insuffizienz 1 T2DM: Typ-2-Diabetes mellitus; T1DM: Typ-1-Diabetes mellitus. Tab. 2 Aktuelle Fragen der Inkretinforschung und potenzielle Konsequenzen bzw. Perspektiven, die sich aus diesen Forschungsrichtungen ergeben könnten.[ 1 ] aktuelle Fragen der Inkretinforschung Konsequenzen/Perspektiven Gibt es klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen GLP-1-Rezeptor-Agonisten z. B. bezüglich Wirkdauer Interaktion mit dem ZNS Dauerhafte Verzögerung der Magenentleerung (ohne Tachyphylaxie) Relation zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen? Gezielte Weiterentwicklung im Sinne einer Verbesserung des klinischen Wirkprofils von GLP-1-Rezeptor-Agonisten, vielleicht auch für spezielle Indikationen, z. B. Kombination mit lang-wirksamem Insulin Gibt es außer GLP-1 Inkretine oder insulinotrope Neuropeptide mit therapeutischem Potenzial? Erweiterung der Kandidatenliste für Muttersubstanzen neuer insulinotroper Antidiabetika Kann das Ansprechen der ß-Zellen auf die insulinotrope Wirkung von Glucose-dependent Insulinotropic Polypetide (früher: Gastric Inhibitory Polypeptide) bei Typ-2-Diabetes wiederhergestellt werden? Durch Normalisierung der Glukosekonzentrationen? Durch spezifischen Einsatz bestimmter Antidiabetika (z. B. DPP-4-Hemmer) Wiederherstellung der physiologischen Inkretinwirkung ggf. Verbesserung bis hin zur Normalisierung des bei Typ-2-Diabetes verminderten Inkretin-Effekts ggf. Verbesserung der Glukosetoleranz bzw. Stoffwechselkontrolle bei Typ-2-Diabetes Gibt es klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen DPP-4-Hemmern, z. B. bezüglich Wirkdauer Hemmung der DPP-4-Aktivität in den „relevanten“ Kompartimenten Ausprägung der L-Zell-Sekretions „Feedback“-Hemmung Effektivität der glykämischen Kontrolle? Solche Unterschiede wären eine Basis für die Auswahl oder gezielte Entwicklung von Substanzen, die hinsichtlich ihrer antidiabetischen Wirksamkeit (oder Freiheit von unerwünschten Wirkungen) anderen DPP-4-Hemmern überlegen sein könnten. Werden alle antidiabetischen DPP-4-Hemmer-Wirkungen durch GLP-1 vermittelt? Oder kommen andere DPP-4-Substrate als Mediatoren infrage, z. B. GIP, bislang nicht näher charakterisierte, unbekannte Inkretinhormone, Neuropeptide mit insulinotroper/ggf. glukagonostatischer Wirkung? Bislang unentdeckte Mediatoren der antidiabetischen Wirkung von DPP-4-Hemmern könnten selbst geeignete Muttersubstanzen für neue zu entwickelnde Antidiabetika werden. Gibt es einen zweiten GLP-1-Rezeptor mit bevorzugter Expression im Herz-Kreislauf-System? mit präferenzieller Affinität zum DPP-4-Degradations-Produkt GLP-1 [9 – 36 Amid] (das nicht den bekannten „pankreatischen“ GLP-1-Rezeptor bindet und deshalb nicht insulinotrop wirksam ist)? Agonisten dieses bislang nur pharmakologisch charakterisierten kardio-vaskulären GLP-1-Rezeptors könnten ein pharmakologisch völlig neuartiger Therapieansatz für die Therapie von Herz-Kreislauf-Krankheiten werden (mit und ohne Assoziation mit einem Diabetes mellitus). 1 GLP-1: Glucagon-like-Peptide-1; GIP: Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide. Unterschiede kurz und lang wirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Es gibt heute GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die zweimal täglich (Exenatide „unretardiert“, Byetta ® ) [ 32 ], einmal täglich (Liraglutide, Victoza ® ) [ 33 ] und einmal wöchentlich (Exenatide in einer Präparation zur protrahierten Resorption, Bydureon ® ) [ 34 ] injiziert werden müssen. Exenatide ohne Zusätze führt zu einem Anstieg der Medikamentenkonzentration unmittelbar nach subkutaner Injektion, einem „Peak“ der Plasmakonzentration nach ca. 2 h und einem relativ raschen Abfall mit geringen/unwirksamen Konzentrationen nach ca. 6 – 8 h [ 35 ]. Mit anderen Worten führt ein zweimal täglicher Injektions-Rhythmus zu einem ständigen Wechsel zwischen hohen Konzentrationen nach und niedrigen zwischen den Injektionen. Mit Liraglutide ist 24 h nach einer Injektion die Konzentration noch im deutlich wirksamen Bereich [ 36 ] [ 37 ] und eine wiederholte tägliche Verabreichung führt innerhalb weniger Tage zu einem „Steady-State“ mit dauerhaft erhöhten Konzentrationen des Wirkstoffs, mit nur geringen Fluktuationen innerhalb eines 24-h-Rhythmus. Damit ist, den erreichten Plasmakonzentrationen nach, Liraglutide ein lang wirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonist mit deutlich mehr Wirkung über Nacht und auf den Nüchternblutzucker als das kurz wirksame Exenatide [ 38 ]. Mit Exenatide einmal wöchentlich gibt es vielleicht im Wochenrhythmus gewisse Fluktuationen der Exposition, nicht aber im 24-h-Rhythmus [ 34 ] [ 39 ]. Beide lang wirksamen Inkretin-Mimetika sind unter dem Strich (d. h., auf den wirksam als das kurz wirksame Exenatide weil die deutlich werden [ 34 ] [ 38 ] [ 39 ]. im Hinblick auf die ist die Wirkung der lang wirksamen Inkretin-Mimetika [ 34 ] [ 38 ] [ 39 ]. Das auf einer für die durch GLP-1-Rezeptor-Stimulation immer Rezeptoren also ohne stimuliert werden [ ] (wie das mit Liraglutide und Exenatide einmal wöchentlich der Nur Exenatide das in Zukunft zur Verfügung [ ] mit auch nach die Wirkung auf die Werden die Inkretin-Mimetika zu Antidiabetika die für die Auswahl eines lang wirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten. haben aber kurz wirksame Inkretin-Mimetika Kombination GLP-1-Rezeptor-Agonisten und In einer Kombination mit einem lang wirksamen Insulin oder Insulin Inkretin-Mimetika zur besseren bei Typ-2-Diabetes [ ] [ ]. In einer Kombination aber die des und im durch das Insulin Die des ist die des für die bei Inkretin-Mimetika der der Magenentleerungs-Verzögerung ist [ ]. Das dass kurz wirksame Inkretin-Mimetika in der Kombination mit Insulin eine sind als lang wirksame GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die zur der im eine des könnten. die Kombination eines lang wirksamen mit Exenatide gibt es Studien, die am eine des sowohl und haben [ ] [ ]. Studien zum Einsatz kurz bzw. lang wirksamer Inkretin-Mimetika in Kombination mit Insulin gibt es allerdings Vor der kurz wirksamer Inkretin-Mimetika mit kurz Insulin oder muss werden, eine rasche bei Magenentleerung (d. mit zu einem erhöhten Entwicklung und GLP-1-Rezeptor-Agonisten. die bislang zur Verfügung oder in klinischen Studien bereits bei einem Anteil der Patienten und Erbrechen andere [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]. der anderen und den aber nicht zu einer Normalisierung [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]. Diese im zu der Wirkung einer intravenösen bei Patienten mit es zu einer Normalisierung des [ 18 ] werden um 95 ca. [ ]. Das von in diesem Zusammenhang wurde aber [ ]. Die führt also zu mehr Wirkung bei weniger Oder führt die Verabreichung von GLP-1 oder Inkretin-Mimetika zu mehr bei einer der Es sich die nach den ein GLP-1-Rezeptor-Agonist im z. B. werden, mit einer der Wirksamkeit oder der Wirkungen (z. B. durch der sein Oder die hohen Konzentrationen eines subkutan mit z. B. auf des und dem ZNS Wirkungen wie und Die der die nicht im sind, zur Entwicklung wirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonisten oder die das therapeutische in der GLP-1-Rezeptor-Stimulation könnten, als die bekannten dieser es einer auf den bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Das der dass nur nach Nahrungsaufnahme oder werden und nicht aber im Nüchternzustand oder nach und dass die Sekretion der nach und insulinotrope Wirkung in den so erreichten Konzentrationen für den sind, also für das dass mehr Insulinsekretion stimuliert als eine die zu führt [ ]. das so also die im im Wirkung wie die die die biologisch nach Mahlzeiten eigentlich den dieses auf die Insulinsekretion haben nicht der ist, haben relativ gezeigt, und weil der auch die Insulinsekretion bei im unter dem eines wie nach oraler [ ] [ ]. kann das Zwei (a) bei führt zur der allerdings basalen sowohl als auch GIP haben geringen der basalen auch im Bereich eine bislang auf die würde wie im der mit DPP-4-Inhibitoren die Sekretion des GLP-1 an (d. in das ist, wo der auf als bei Verabreichung des gleichen (b) Es kann aber auch nicht werden, dass neben GLP-1 andere Mediatoren der antidiabetischen Wirkung einer deren biologische Wirksamkeit bei mit oraler und Glukosegabe in oder von einer werden. kann also auch als Hinweis auf bislang unbekannte Mediatoren der antidiabetischen Wirkung der ist die der biologisch vorkommenden die der nach für DPP-4 sein könnten, lang [ 29 ]. der Bedeutung von GLP-1 als der antidiabetischen Wirkung von DPP-4-Inhibitoren. man den von GLP-1 als der antidiabetischen Wirkung einer unmittelbar mit dem [9 – [ ] [ ] ein zur Menschen und Wirkungen zu Zwei Studien, eine mit [ ] und mit [ ] als haben dass die Wirkung der nicht auf die durch GLP-1 werden Es also nach wie vor nach bislang insulinotropen Mediatoren zu deren Wirksamkeit durch DPP-4 werden die aber auch Einsatz der DPP-4-Inhibitoren ein könnten, Charakterisierung und Bedeutung könnten die GLP-1 eine Rolle in der von also von den die durch eine bei Diabetes werden. ist die nach einem zweiten der nach pharmakologischen werden [ ]. im im und sich „pankreatischen“ GLP-1-Rezeptor auch in der Stimulation durch das DPP-4-Degradations-Produkt GLP-1 [9 – 36 Amid] [ ]. diesen einer molekularen mit dem bekannten GLP-1-Rezeptor zu sind sodass eine andere Natur dieses Agonisten für diesen nicht im Sinne einer als des (mit und ohne Diabetes also die für weitere für von GLP-1 auf das die therapeutische Optionen für eine von Erkrankungen zu [ ]. Die der Mechanismen ist allerdings nicht mehr als 25 Jahre haben sowohl zur Mechanismen als auch ganz zur Entwicklung und von neuen Medikamenten die heute im klinischen Einsatz sind und die bestimmter Eigenschaften Dosierung, von oder einer andere in der Diabetestherapie sind nicht alle und es gibt aktuelle innerhalb der mit dem weitere Beiträge zur Verbesserung der zu

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