Régulation moléculaire et cellulaire de l'efflux de cholestérol par le transporteur ATP-binding cassette A1(ABCA1)

Les patients atteints de la maladie de Tangier présentent des niveaux de lipoprotéines de haute densité (H DL) anormalement bas, un facteur de risque pour le développement de maladies cardiovasculaires.In vivo, les HDL ont un effet athéroprotecteur important puisqu'elles effectuent le transport à rebours du cholestérol des tissus périphériques vers le foie.Or, la maladie de Tangier est causée par des mutations dans le gène du transporteur « ATP-binding cassette Al (ABCA1).Le modèle actuel veut que ce transporteur promeuve la lipidation de l'apolipoprotéine A-l (apoA-l), la composante protéique majeure des HDL, pour former des particules HDL naissantes discoïdales ayant une migration électrophorétique en position pré-f3.Un défaut dans la lipidation de l'apoA-I par l'ABCAl abolit la biogénèse des HDL.Aussi, nous avons voulu étudier la régulation transcriptionnelle de l'ABCAl, son interaction avec son ligand (l'apoA-l), les particules qui en résultent, et la conformation structurale requise du transporteur pour effectuer sa fonction.D'abord, en utilisant un inhibiteur de facteurs nucléaires spécifiques, il a été établi qu'une charge en cholestérol induit la transcription d'ABCAl via la génération d'hydroxystérols.Ensuite, nous avons utilisé ce système inductible afin de déterminer la nature du contact entre l'apoA-l et l'ABCAl.Une étude de radioliaison avec prétraitement des membranes cellulaires aux phospholipases n'affecte pas la liaison, excluant une interaction indirecte médiée par des domaines lipidiques.Contrairement au modèle proposé plus haut, nous avons établi par gel bi-dimensionnel que la lipidation de l'apoA-l par l'ABCAl génère des HDL naissantes migrant plutôt en position alpha.Finalement, par pontage moléculaire nous avons montré que la liaison de l'apoA-l requière l'organisation de l'ABCAl en une structure oligomérique.Cette oligomérisation résulte en la formation de particules alpha composées de plusieurs molécules d'apoA-I.Ces observations réunies démontrent que 1) l'apoA-l s'associe à l'ABCAl oligomérique dans une interaction protéine!protéinedirecte; 2) cette interaction résulte en la formation de HDL naissantes contenant plusieurs molécules d'apoA-I phospholipidées migrant en position alpha.En conclusion, les résultats présentés dans ce travail bouleversent complètement les modèles préalablement établis et proposent de nouveaux concepts et avenues de recherche sur l'homéostasie du cholestérol par les HDL.

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