The contribution of recurrent BRCA2 mutations in unselected French Canadian ovarian cancer cases

Le cancer de l'ovaire (CO) est le cancer gynécologique le plus mortel au Canada. Dans la population Canadienne-Française (CF) du Québec, les fondateurs ont contribué à l'émergence de mutations récurrentes dans le gène de susceptibilité des cancers du sein et de l'ovaire, BRCA2, dont parmi elles, des mutations qui confèrent une augmentation significative du risque de développer un CO. En 1999, notre groupe a montré que quatre mutations récurrentes dans BRCA2 comptaient pour 3% des CO chez les patients CF non-sélectionnés sur une base historique de cancer familial. Néanmoins, due à l'expansion subséquente du spectre des mutations CF fondatrices connues et à la meilleure compréhension de l'histopathologie du CO, l'hypothèse de la présente étude est que la fréquence des mutations, initialement évaluée à 3%, est une sous-estimation. Cette thèse a donc deux objectifs : 1) évaluer si les mutations récurrentes chez les familles CF, ayant une base historique de cancer du sein et de l'ovaire familial, le sont aussi dans les cas de CO des patients CF non-sélectionnés, en testant une cohorte de 568 cas d'un histotype spécifique (groupe 1) pour les trois mutations BRCA2 les plus fréquentes dans la population CF; et 2) générer une nouvelle estimation de la fréquence des mutations dans BRCA2 chez les patients CF avec CO, en testant un panel élargi de huit mutations CF de BRCA2 dans une cohorte cliniquement bien définie de 121 cas de CO d'un histotype spécifique (groupe 2). Des tests PCR ont étaient utilisés pour détecter dans le groupe 1 les mutations fondatrices 8765delAG, G6085T, and 3398delAGAAA de BRCA2, alors que la technologie des puces à billes microscopiques d'analyse multiplexe, connue comme la plateforme Luminex, a permis la détection de huit variants de séquences CF de BRCA2 dans le groupe 2 (8765delAG, G6085T, 3398del5, 2816insA, 3034del4, 3773delTT, 6503delTT, and E3002K). Les fréquences des mutations résultantes ont été statistiquement comparées avec celles générées par deux études précédentes sur des cas de CO dans la population CF de Montréal. Les résultats suggèrent que les mutations BRCA2 fondatrices se retrouvent dans les cas de CO non-sélectionnés, et que la fréquence des mutations fut sous-estimée à l'origine, puisque les huit mutations BRCA2 testées comptent pour 5.2% des cas de CO dans la population CF non-sélectionnée. De manière intéressante, les trois plus fréquentes mutations fondatrices comptent uniquement pour 50% des mutations du groupe 2, ce qui suggère une plus grande hétérogénéité génétique qu'initialement perçue. Ces résultats encouragent le test génétique de BRCA2 pour tous les patients CF diagnostiqués avec un CO, ainsi qu'aux membres de leur famille, pour leur permettre de bénéficier de stratégies sur mesure de gestion et de prévention fondées sur leurs informations génétiques.

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