Silençage du gène MDR1 et resensibilisation des cellules MCF-7 MDR à la doxorubicine en utilisant les nanoparticules chitosane/MDR1-siARN

Je dédie ce mémoire à mon père Abdul-Kader El-Ariss & ma mère Al-Amira Rim Chehab El-Ariss.Sans vous, ce mémoire n'aurait jamais eu lieu. REMERCIEMENTSCe fut un très long chemin parcouru, plein de hauts et de bas, plein de "dos d'ânes" et de "nids de poule", mais qui mène à une magnifique destination pleine d'espoirs.Plein parmi nous décident de faire un demi-tour pour changer de chemin et en essayer un autre; et plein, en essayant de chercher la meilleure route, finissent par se perdre.Je pense que ce sont les personnes qui nous accompagnent pendant notre voyage qui font toute la différence.Sans mes parents, mon frère, ma sœur et ma fiancée, j'aurai longtemps décidé de changer de chemin.Ils étaient toujours à mes côtés, me soutenaient et me poussaient constamment pour finir mon parcours, même quand je n'avais plus de souffle.Et c'est pour cette raison que je vous dis, merci !Vous étiez toujours, êtes et seraient à jamais ma source d'inspiration, ma force et la raison de ma réussite.Cette maîtrise fut une extraordinaire expérience qui restera gravée dans ma tête et sera, à jamais, une excellente histoire à raconter.Elle a contribué à faire de moi l'homme dont je suis aujourd'hui, et a surtout développé en moi des compétences indispensables pour réussir n'importe quel travail.Je tiens à remercier mon directeur de recherche Dr. Abderrazzak Merzouki et mon codirecteur Dr. Pierre Savard de m'avoir accueilli parmi leur équipe de recherche.J'aimerai encore une fois remercier Dr. Merzouki qui a cru en moi tout au long de ma maîtrise.Sa patience était toujours appréciée, et sa confiance en moi est à la base de la réussite de ce projet.Je ne peux pas assez remercier Dre Myriam Jean pour son soutien ainsi que ses commentaires et corrections précieux menant au produit final de ce mémoire.Un remerciement spécial à mes amis et collègues Mohamed Benhammadi et Rabeb Mouna Derbali pour leur soutien moral et professionnel.v RÉSUMÉ Le cancer est la principale cause de décès au Canada et il est à l'origine d'environ 30 % de tous les décès au pays.[1]On estime qu'en 2015, un Canadien sur quatre (24 % de femmes et 29 % d'hommes) mourra d'un cancer.Dans le monde et uniquement pour l'année 2012, on rapporte 14 millions de nouveaux cas de cancer et 8,2 millions de décès causés par cette maladie.[2] Le pire est à venir, car, selon l'Organisation mondiale de la santé, le nombre de nouveaux cas devrait augmenter d'environ 70% au cours des deux prochaines décennies.La forte mortalité associée au cancer s'explique en partie par l'acquisition d'une résistance aux médicaments qui rend les patients réfractaires à la chimiothérapie.En effet, les cellules cancéreuses soumises à un agent cytotoxique lors de la chimiothérapie risquent de développer une résistance à cet agent ainsi qu'aux divers agents partageant des ressemblances structurelles et/ou fonctionnelles.Il s'agit de cellules cancéreuses ayant une résistance multiple aux drogues (MDR "Multiple Drug resistant cells").Le développement d'une résistance aux chimiodrogues est un problème majeur de santé publique et représente un obstacle pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux.Les MCF-7 MDR sont des lignées établies de cellules humaines de cancer du sein qui ont développé une résistance aux chimiodrogues telle que la doxorubicine.Les MCF-7 MDR ont la particularité de surexprimer la protéine P-gp qui est responsable de la désintoxication des cellules par reflux des chimiodrogues.Le but de cette étude consistait donc à réduire l'expression de la protéine P-gp, codée par le gène MDR1 (aussi appelé gène ABCB1), dans des cellules cancéreuses MCF-7 MDR et ainsi resensibiliser ces dernières aux traitements anti-cancer.Afin d'interférer dans l'expression du gène MDR1, nous avons utilisé de petits ARN interférents, appelés siARN, complémentaires à des séquences spécifiques au niveau du gène MDR1 humain.Au total, quatre duplexes de siARN ont été utilisés pour cette étude: siARN_1, siARN_1M, siARN_2 et siARN_2M.Chacun des brins des duplexes est formé au total de 21 acides nucléiques et possède deux acides nucléiques dépassants "overhangs" à l'extrémité 3'.Les siARN_1 et siARN_1M sont complémentaires à la séquence d'acides nucléique (577-595 acides nucléiques) du gène MDR1 alors que les siARN_2 et siARN_2M sont complémentaires à une séquence légèrement décalée en aval sur le même gène (583-607 acides nucléiques).Les duplexes LISTE DES SIGLES ET ABREVIATIONSLa liste des sigles et abréviations présente, dans l'ordre alphabétique, les sigles et abréviations utilisés dans le mémoire ou la thèse ainsi que leur signification.En voici quelques exemples

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