Étude de nouveaux complexes impliquant l'IL-6 et CLCF1

Plusieurs recherches s’adressent à étudier les nouvelles interactions qui peuvent avoir lieu entre les différentes sous-unités des cytokines ainsi que les récepteurs associés. L’objectif général de la thèse est d’étudier la formation de nouveaux complexes impliquant le récepteur soluble EBI3 et la cytokine CLCF1, déterminer leurs voies de signalisation et examiner l’impact de ces interactions sur l’induction de nouvelles fonctions biologiques. EBI3 est un récepteur soluble qui participe à la formation de trois cytokines composites: IL-27 (EBI3/p28), IL-35 (EBI3/p35) et IL-39 (EBI3/p19). Celles-ci appartiennent à la famille IL-12 des cytokines. L’IL-27 est une cytokine pléiotropique qui exerce à la fois des fonctions pro-inflammatoires qui se caractérisent principalement par la différenciation des cellules Th1 et des fonctions anti-inflammatoires associées à l’inhibition de la différenciation des cellules Th17 et à la production du GM-CSF. L’IL-35 est une cytokine connue pour induire des effets immunosuppresseurs tandis que l’IL-39 a été récemment identifiée pour induire l’inflammation chez les souris atteintes du lupus. Étant donné que l’EBI3 ne forme pas des complexes covalents avec les sous-unités p28, p35 et p19, nous avons voulu savoir si les effets d’EBI3 pourraient passer par la formation d’un composé différent des cytokines IL-27, IL-35 et IL-39. Nous avons démontré que l’EBI3 induit une trans-signalisation en formant un complexe alternatif avec l’IL-6. Des effets similaires de type pro-inflammatoire ont été observés avec les complexes IL-6/sIL-6Rα et EBI3/IL-6. En effet, les deux cytokines activent la chaîne gp130, induisent la phosphorylation de STAT3 et augmentent l’expression des chemiokines par les cellules endothéliales humaines. CLCF1 appartient à la famille IL-6 des cytokines monomériques. L’efficacité de la sécrétion du CLCF1 augmente en présence du CLF, un récepteur soluble aux cytokines. Des mutations dans les gènes codant pour CLCF1 ou CLF induisent le syndrome de la transpiration induite par le froid appelé "Crisponi" ou "CISS". La liaison entre le CNTF, une cytokine qui peut avoir des effets protecteurs semblables au CLCF1 au niveau du système nerveux central, et l’apolipoprotéine E a été observée in vitro (1). Nous avons émis l’hypothèse que CLCF1 pourrait également former un complexe avec l’apoE. Nous avons démontré que CLCF1 se lie avec les différentes isoformes d’apoE, à savoir, apoE2, apoE3 et apoE4. L’apoE est une protéine impliquée dans le transport des lipides et qui se trouve principalement à la surface des chylomicrons, VLDL et une fraction des HDL. Nous avons observé que CLCF1 interagit avec les lipoprotéines en présence et absence d’apoE. L’impact de la liaison du CLCF1 avec l’apoE ou avec les lipoprotéines a été examiné sur les cellules qui expriment la chaîne CNTFRα.

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