Seleção balanceadora no genoma humano: relevância biológica e consequências deletérias

AgradecimentosÀs minhas amigas e amigos atemporais, que eu quase não vejo, mas que sempre torceram junto comigo a cada etapa na vida acadêmica até aqui: Laura Prado, Marcela Combat, Poliana Cardoso, Denise Nogueira, Luciana Matta, Ramon Vitral.Quero agradecer à Laura Prado por ter me ouvido e ter dado muitas dicas úteis nos meses finais do doutorado.Tenho o privilégio de ter trabalhado em um ambiente muito agradável (o Porão).Agredeço ao Pato (Guilherme Garcia) por ter me dado várias dicas sobre formatação da tese, e por ter cedido seu template de L A T E X(e à Débora Brandt também): graças a vocês eu pude desenvolver exatamente o que eu queria, sem gastar tempo desnecessário.Agradeço Daniela Rossoni, Bárbara Tafinha, Ana Paula Assis e Anna Penna pela amizade.Ao meu colega Gustavo Franca por ter me dado muitas dicas perto do fim do doutorado, fora o reforço positivo.Agradeço ao Diog(R)o Melo por ter me ajudado com questões de Linux.Finalmente, agradeço a oportunidade de trabalhar com todos dos grupos do professor Gabriel Marroig e da professora Tatiana Torres, bem como outros grupos que participam dos encontros Evolução no Porão.Aos meus colegas do grupo de Genética Evolutiva: sou muito grata a todos.Foi um prazer trabalhar com um grupo colaborativo como o nosso e ver o quanto pudemos crescer juntos.Ao Vitor Aguiar por ter me escutado muito (mas muito mesmo) e por sempre ser tão gentil.Ao Jônatas, pela generosidade com seus scripts e por me apresentar a Tia das Massas.Sou grata pelo quanto me ajudou a programar melhor e por sua enorme contribuição com as análises do Capítulo 2. Agradeço o incentivo do Limão aos meus hobbies musicais e por ter ajudado a achar erros nos dados usados no Capítulo 2. À Maria Helena Maia, que foi uma irmã durante meu mestrado e início do doutorado.Agradeço especialmente à Kelly Nunes e à Débora Brandt.À Kelly por ser minha sábia pós-doc de plantão, e sempre ter transmitido calma e entusiasmo quando eu precisei.Obrigada especialmente por ter lido muitas partes da tese com carinho e ter me ajudado muito a aprimorá-la.À Débora Brandt, quero agradecer por sua amizade, generosidade e o quanto me ajudou com a qualidade dos dados que analisei, além de sua ajuda corrigindo diversos trechos da tese.Algumas outras pessoas que gostaria de agradecer: Caroline Lima, Carolina Malcher, Rodrigo dos Santos Francisco.Aos amigos/colegas/colaboradores que fiz em Leipzig: Cesare de Filippo, João Teixeira, Michael Dannemann, André Strauss, Sandra Oliveira, Diana Le-Duc, Fabrizio Manfezzoni, Felix Key, Petra Korlevic.Não apenas pude aprender com vocês, mas vocês fizeram minha estadia em Leipzig ser melhor.Ao Stéphane Peyregné, que me revelou que trabalhar ouvindo trilha sonora da Disney (agradeço vocês também, Disney) aumenta a produtividade.À Annalisa Schmidt, por ser uma amiga muito presente durante meu ano em Leipzig.Teria sido muito menos legal sem você lá.v Gostaria de agradecer especialmente à pesquisadora Aida Andrés.Passei um ano com seu grupo no Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology, onde aprendi mais do que eu poderia antever.Gostaria de agradecer especialmente pela confiança que teve em mim desde o início, e também por sua calma.Nessa etapa do trabalho eu tive, efetivamente, dois orientadores.É um privilégio que nem todos os alunos de doutorado têm, e sou muito grata.Gostaria de agradecer a alguns professores e/ou membros da minha banca de qualificação, que considero terem contribuído muito para minha formação ao longo de toda a pós-graduação: Tatiana T. Torres, Walter A. Neves, Gabriel Marroig, Paulo Otto.Sou grata ao professor Eduardo Tarazona, que me apresentou ao Diogo Meyer.Ao meu orientador, Diogo Meyer, agradeço por ter me ajudado a aprender o máximo possível ao longo desses sete (!) anos de pós-graduação na USP e às oportunidades que me proporcionou.Eu cheguei aqui sem saber muita coisa, exceto que queria estudar genética de populações humanas, e você me proporcionou estudar exatamente o que eu queria.Concluir essa etapa da minha formação é um "sonho"que nutro desde muito jovem, e você foi uma pessoa muito importante ao longo desta trajetória.À Ale Chris, com quem eu pude contar absolutamente sempre que precisei.Agradeço eternamente por tê-la como amiga, e por sua enorme generosidade.Agradeço também à Gisele Melo pela amizade.À Klervia Jaouen, obrigada pela sua confiança inabalável em mim, pela paciência, compreensão e por sua disposição em me ajudar, sempre, seja ouvindo ensaios de apresentação, seja lendo o que eu escrevi (e tudo isso em português, sua terceira, e ainda incipiente, língua).Obrigada por me fazer feliz e querer ser uma pessoa melhor, sempre.À minha avó, Tê, por todo o suporte que sempre me deu.Aos meus pais, Bia e Flávio, e aos meus segundos pais, Beth e Joe: obrigada por serem ótimos exemplos pra mim, todos vocês, e por sempre terem me incentivado a seguir essa carreira.Agradeço à minha mãe por ter lido e comentado a introdução (sei que não foi fácil) e por ter sido compreensiva e sempre ter me ajudado e lidar com a vida acadêmica.Agradeço finalmente à minha irmã, que foi muito compreensiva com a minha necessidade de reclusão nos últimos meses e sempre menteve um reconfortante interesse pelas coisas científicas e nerds.A todas as pessoas que eu porventura tenha esquecido de agradecer, obrigada.Finalmente, agradeço à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) por ter me financiado no doutorado, incluindo o periodo que passei em Leipzig.vi Resumo Seleção balanceadora é um processo evolutivo que engloba diversos mecanismos: vantagem do heterozigoto, seleção dependente de frequência, pressões seletivas que variam ao longo do tempo ou do espaço, e alguns casos de pleiotropia.O estudo desses mecanismos em si foi e ainda é um tópico de grande interesse para os biólogos evolutivos, e moldou o estudo da evolução ao longo do último século.Antes de a teoria neutra ter sido proposta, acreditava-se que a seleção balanceadora fosse comum.A descoberta de que muita da diversidade genética observada podia ser explicada por evolução neutra motivou, portanto, uma melhor compreensão da seleção balanceadora como um regime seletivo capaz de manter variantes vantajosas nas populações.O estudo da seleção balanceadora, em seus primórdios, foi restrito a organismos que podiam ser manipulados em laboratório.Com o advento de métodos que permitiam quantificar a variabilidade genética -tais como a eletroforese de proteínas, sequenciamento em pequena escala e re-sequenciamento genômico de milhares de indivíduos -, a variabilidade genética humana passou a ser ativamente estudada e interpretada.Diversos estudos buscaram por assinaturas de seleção natural -i.e., padrões de variação genômica deixadas por tais regimes seletivos -e avaliaram seu significado comparando-as com o que seria esperado sob um cenário estritamente neutro.A maior parte desses esforços foram concentrados no estudo da seleção positiva, tida como o principal mecanismo responsável pela evolução adaptativa.Poucos estudos buscaram assinaturas de seleção balanceadora no genoma humano.Isso se deve em parte à escassez de métodos com alto poder para detectar tais assinaturas.Adicionalmente, estudos prévios não analisaram dados em escala genômica, ou se concentraram principalmente nas regiões codificadoras de proteínas.Aqui, nós descrevemos um método simples e com alto poder para detectar assinaturas de seleção balanceadora.Em humanos, esse método supera outros comumente usados para a detecção de tais assinaturas e, em teoria, poderia ser usado para detectá-las em outras espécies, desde que seu poder seja avaliado caso-a-caso através de simulações neutras.Nosso método ("Non-Central Deviation", NCD) é apresentado em duas versões: NCD2, que requer informação acerca dos polimorfismos da espécie analisada e das substituições entre essa espécie e um grupo externo, e NCD1, que requer apenas informação acerca dos polimorfismos da espécie analisada.Embora em humanos NCD2 supere NCD1, este último pode ser utilizado para espécies para as quais não haja informação de um grupo externo.vii Quando aplicamos NCD2 a dados humanos, usando chimpanzé como grupo externo, encontramos mais de 200 genes codificadores de proteínas com forte assinatura de seleção balanceadora, dos quais apenas 1/3 tinha evidência prévia de seleção balanceadora.Encontramos também um enriquecimento para diversas categorias de ontologia gênica, das quais cerca da metade é relacionada à imunidade.Verificamos que dentre os genes com evidências de seleção balanceadora há um excesso de casos de expressão preferencial em tecidos tais como "adrenal" e "pulmão", e também um excesso de genes com expressão mono-alélica.No geral, vimos que as regiões selecionadas no genoma humano incluem tanto sítios codificadores quanto regulatórios.Não encontramos um excesso de assinaturas de seleção balanceadora em regiões regulatórias, ao contrário do que reportaram outros estudos.Finalmente, encontramos um excesso de polimorfismos não-sinônimos em relação aos sinônimos nos genes selecionados.Tendo documentado a ocorrência de seleção balanceadora no genoma humano e identificado genes que foram potencialmente alvos deste regime seletivo, nós investigamos as consequências evolutivas desse processo.Nós partimos da hipótese que a seleção balanceadora sobre um sítio reduz a eficiência com a qual a seleção purificadora elimina variantes deletérias em sítios vizinhos.Esse processo é uma consequência do quanto a seleção sobre um loco afeta, através de ligação genética, as frequências de sítios não-neutros adjacentes.Testamos essa hipótese examinando se os genes sob seleção balanceadora apresentam um excesso de variantes deletérias em relação a expectativas derivadas a partir do restante do genoma.Usando três diferentes métricas para determinadas se e/ou o quão deletéria é uma dada variante, identificamos um excesso de variantes deletérias dentro dos genes sob seleção balanceadora, e

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