High-Density Lipoproteins (HDL) Functionality in Degenerative Cardiac Disease - Novel Cardioprotective Roles of HDL and Strategies to Target HDL Dysfunction

Introduction: Le récent échec des molécules destinées à faire augmenter les taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) a mené à la conclusion que la fonctionnalité des HDL, plutôt que leur quantité, jouerait un rôle majeur dans les pathologies cardiovasculaires. L’augmentation de HDL fonctionnelles via l’administration de HDL reconstituées (rHDL) ou d’apolipoprotéine A-I (apoA-I) semble être une approche prometteuse dans les maladies coronariennes et la sténose de la valve aortique (SVA). Cependant, les biomarqueurs reflétant la fonctionnalité des HDL utilisables en clinique sont inexistants. De plus, peu d’information existe sur les mécanismes par lesquels les thérapies basées sur les HDL pourraient diminuer le risque cardiovasculaire, ainsi que sur la conversion possible de rHDL et de l’apoA-I en molécules dysfonctionnelles. Finalement, les données relatives aux effets secondaires possibles de telles thérapies sont rares. Ainsi, la présente étude a évalué l’utilité de l’estérification du cholestérol comme biomarqueur des effets cardioprotecteurs des HDL ; les effets bénéfiques des rHDL sur la réparation endothéliale ; les effets secondaires potentiels des thérapies basées sur les HDL ; et les stratégies visant la protection des HDL dans la SVA. Méthodes et résultats: L’utilité de l’estérification du cholestérol lors de la maturation des particules de HDL, en tant que biomarqueur des effets cardioprotecteurs des HDL, a été analysée chez 267 patients atteints d’une maladie coronarienne stable. De plus, les effets des rHDL sur le mécanisme de réparation vasculaire ont été évalués chez 33 patients ayant récemment souffert d’un syndrome coronarien aigu (SCA), et la contribution de différentes protéases plasmatiques à la dégradation de l’apoA-I a été comparée chez des patients atteints d’une SVA, ainsi que dans un modèle de SVA chez le lapin. L’impact potentiel de l’administration d’un peptide mimétique de l’apoA-I sur les anomalies hémorragiques a également été évalué dans la même population de patients et le même modèle expérimental. L’estérification du cholestérol s’est révélée être un prédicteur puissant et indépendant de la charge athéroscléreuse chez les patients souffrant d’une maladie coronarienne. L’administration de rHDL a prévenu la réduction des cellules endothéliales progénitrices (EPC) chez les patients ayant récemment souffert d’un SCA. Bien que l’administration d’apoA-I n’ait pas eu d’incidence négative sur les anomalies hémorragiques dans le cas de SVA, il a été trouvé que la protéase à cystéine cathepsine S est la protéase clé responsable de 70% de la dégradation de l’apoA-I chez les humains. Conclusion : Les présentes données indiquent que l’estérification du cholestérol est un bon marqueur de la sévérité de l’artériosclérose. Ainsi, cibler l’estérification du cholestérol pourrait s’avérer une approche prometteuse pour réduire le risque cardiovasculaire. De plus, nos résultats montrent qu’une amélioration des mécanismes de réparation cardiovasculaire, suite à une lésion myocardique, pourrait faire partie des mécanismes par lesquels des HDL exogènes exercent leurs effets cardioprotecteurs. Cette dernière constitue également une stratégie particulièrement prometteuse pour le traitement de la SVA, et son efficacité pourrait être encore améliorée par l’inhibition de la protéase à cystéine cathepsine S.

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