Glycosylation de composés terpéniques et de type stérol et évaluation de leurs activités biologiques

Le cancer est actuellement la première cause de mortalité au Canada. Selon la Société canadienne du cancer, 206 200 personnes recevront un diagnostic de cancer en 2017 et 80 800 en mourront. C’est une personne sur deux qui développera un cancer au cours de sa vie et une sur quatre qui en mourra (Nuttall et al., 2017). Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité par cancer avec 21 100 décès suivi par le cancer colorectal avec 9400 décès. Le laboratoire LASEVE de l’Université de Québec à Chicoutimi travaille, depuis plusieurs années, sur le développement d’agents anticancéreux isoles à partir de l’écorce du bouleau blanc tels que l’acide bétulinique et le bétulinol. Ces travaux de recherches ont montré que le greffage d’un rhamnose sur l’acide bétulinique améliorait grandement ses propriétés pharmacologiques en augmentant sélectivement leur cytotoxicité envers les cellules cancéreuses du poumon et du colon. Dans le cadre de ce mémoire, le principal objectif visait à évaluer l’impact du greffage de différents sucres sur la cytotoxicité et l’activité anti-inflammatoire de quatre composés incluant un sesquiterpène, le selin-11-en-4-α-ol (1), deux diterpènes, le 13-epitorulosol (2) et le 19-cis-hydroxiabienol (3) et un phytostérol, le β-sitostérol (4). Premièrement, l’amélioration des conditions de synthèse à partir de la méthode de Schmidt a permis d’obtenir 7 dérivés glycosyles (12-18) (L-rhamnose, D et L-xylose, D et L-arabinose, D et L-fucose) à partir du compose 1 avec des rendements entre 42 et 98%. La cytotoxicité des composés a été évaluée sur des lignées humaines de cellules cancéreuses du poumon (A-549) et du colon (DLD-1) ainsi que sur une lignée de cellule saine (WS-1). Les résultats montrent que le compose 1 n’est pas cytotoxique contre les trois lignées cellulaires testées avec des IC50 >200 μM. De plus, l’activité anti-inflammatoire des composes a également été évalué sur des macrophages Raw264.7 stimules avec le LPS. Les résultats montrent que le compose 1 n’inhibe pas la production d’oxyde nitrique des macrophages Raw264.7 stimules avec le LPS (IC50 >160 μM). Cependant, le greffage des sucres, principalement les isomères L, augmente les activités cytotoxique et anti-inflammatoire pour les dérivés L-rhamnose, Lxylose et L-fucose. D’autre part, la glycosylation des deux diterpènes (2,3) a permis d’obtenir deux dérivés glycosyles avec le 13-epitorulosol (2), trois dérivés glycosidiques ont été obtenus (23, 24 et 25 ; L-rhamnose et L et D-arabinose) avec des rendements variant entre 8 et 15%. Du cote du 19-cis-hydroxiabienol (3) deux composes sont obtenus (28 et 29 ; D-arabinose et L-xylose), avec des rendements respectifs de 16 et 33%. De plus, l’activité biologique des dérivés a été évaluée. Les résultats indiquent que les aglycones et les composes glycosyles ne possèdent pas d’activité anti-inflammatoire notable. Les dérivés glycosyles ont été trouvés moins cytotoxiques comparativement à l’aglycone ce qui indique que l’ajout d’un sucre n’a pas été bénéfique. Finalement, la glycosylation du β-sitostérol (4) a permis d’obtenir quatre dérivés glycosyles (34 a 37) avec des rendements de 95% pour le L-rhamnose, 86% pour le D-galactose, 41% pour le D-xylose et de 50% pour le D-arabinose. L’évaluation de l’activité biologique des composes n’a pu être réalisée. Dans le cadre de ce travail de recherche, plusieurs nouveaux dérivés glycosyles ont été synthétisés à partir de quatre aglycones naturels. Les résultats montrent que dans un cas l’ajout d’un sucre améliore la cytotoxicité et l’activité anti-inflammatoire du selin-11-en-α-ol (1), un sesquiterpène inactif alors que, dans l’autre cas, le greffage de sucre diminue la cytotoxicité des deux diterpènes, le 13-epitorulosol (2) et le 19-cis-hydroxiabienol (3).

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