Post-translational modifications regulatory networks : evolution, mechanisms et implications

Les modifications post-traductionnelles (PTM) sont des modifications chimiques des protéines qui permettent à la cellule de réguler finement ses fonctions ainsi que de coder et d’intégrer des signaux environnementaux. Les progrès récents en ce qui a trait aux techniques expérimentales et bioinformatiques nous ont permis de determiner les profils de PTM pour des protéomes entiers ainsi que d’identifier les molécules qui sont responsables d’ « écrire » ou d’« effacer » ces PTM. Avec ces donnés, il a été possible de commencer à definir des réseaux de régulation cellulaire par PTM. Ici, nous avons étudié l’évolution de ces réseaux pour mieux comprendre comment ils peuvent contribuer à expliquer la complexité et la diversité des organismes ainsi que pour mieux comprendre leurs mecanismes d’action. Avant tout, nous avons abordé la question de comment les réseaux de régulation des PTM peuvent être recablés après un évenement de duplication des gènes en étudiant comment le réseau de phosphorégulation de la levure bourgeonnante a été récablé après un évenement de duplication complète du génome qui a eu lieu il y a 100 milions d’années. Nos résultats mettent en évidence le rôle de la duplication des gènes comme mécanisme clé pour l’innovation et la complexification des réseaux de régulation par PTM. Par la suite, nous avons abordé la question de comment les PTM peuvent contribuer à la diversité des organismes en comparant les profils de phosphorylation de l’homme et de la souris. Nous avons trouvé des différences substantielles dans les profils de PTM de ces deux espèces qui ont le potentiel d’expliquer, au moins en partie, les différences phénotypiques observées entre eux. Nous avons aussi trouvé des évidences qui supportent l’idée que les PTM peuvent « sauter » vers des nouvelles localisations et quand même réguler les mêmes fonctions biologiques. Ce phénomène doit être pris en considération dans les comparaisons des profils de PTM qui appartiennent à des espèces différentes, pour éviter de surestimer la divergence causée par la régulation par les PTM. Enfin, nous avons investigué comment plusieures PTM alternatives pour un même residu pouvent interagir pour réguler des fonctions cellulaires. Nous avons examiné deux des PTM les plus connus, la phosphorylation et la O-GlcNAcylation, qui modifient les sérines et les thréonines, et nous avons étudié les mécanismes potentiels d’interaction entre ces deux PTM. Nos résultats supportent l’hypothèse que ces deux PTM contrôlent plusieurs fonctions biologiques plutôt qu’une seule fonction. Globalement, les résultats présentés dans cette thèse permettent d’élucider les dynamiques évolutives, les mécanismes de fonctionnement et les implications biologiques des PTM.

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