Étude des propriétés de signalisation et de trafic du récepteur delta opiacé : vers une meilleure compréhension des bases cellulaires de la tolérance analgésique aux opioïdes
Bibliographic record
Abstract
L'activation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) déclenche en parallèle avec le processus de signalisation une réponse de régulation. Cette réponse est initiée par la phosphorylation du récepteur suivie par le recrutement de la β-arrestine (βarr), l'internalisation du récepteur et son tri ultérieur vers la voie de dégradation ou de recyclage vers la membrane plasmique. De nombreux rapports ont signalé pour le récepteur opioïde delta (DOPr) la présence de réponses biaisées en fonction du ligand, le long des différentes étapes des cascades de signalisation et de régulation. Cette sélectivité fonctionnelle a expliqué dans certains cas la capacité différentielle de ces ligands à produire la tolérance analgésique in vivo. En effet, il a été démontré que les ligands biaisés qui activent préférentiellement la voie de signalisation par rapport à l’internalisation produisent moins de tolérance analgésique que ceux favorisant l’internalisation du récepteur. D’autre part, les mécanismes de tri post-endocytique du récepteur (recyclage ou dégradation) ont récemment constitué la pierre angulaire pour la compréhension des bases moléculaires de cette tolérance analgésique. Dans ce contexte, il a été établi que les ligands produisant le recyclage du récepteur suite à son internalisation produisent une action analgésique soutenue en les comparant à ceux envoyant le récepteur vers la voie de dégradation. Cette étude était alors réalisée dans le but ultime de mieux comprendre les déterminants moléculaires à la base de la perte de l’efficacité analgésique avec l’administration des opioïdes. Nous avons alors voulu tout d’abord évaluer comment le biais de signalisation par rapport à l’internalisation prédirait la tolérance analgésique in vivo et en second lieu nous nous sommes intéressés à décrire l’itinéraire post-endocytique du DOPr et son rôle dans la prévention de cette tolérance. Nous avons alors démontré qu’il existe un biais mesurable pour la modulation de la signalisation par rapport à l’internalisation pour certains agonistes du DOPr en utilisant les nouveaux outils pharmacologiques de quantification du biais. Ce biais mesuré au niveau des cellules HEK293 n’a pas prédit la tolérance analgésique in vivo d’autant plus que les propriétés d’internalisation du DOPr différaient entre les cellules HEK293 et les neurones, lieu biologique où les opioïdes exercent leurs fonctions analgésiques. Ceci soulève la question si le biais observé serait maintenu à travers les différents systèmes biologiques d’où l’intérêt de l’étude des mécanismes du trafic post-endocytique comme alternative pour la compréhension de cette tolérance analgésique. Ainsi, nous avons établi que le DOPr recycle des endosomes tardifs vers la membrane plasmique en passant par le réseau du trans-Golgi (TGN) en faisant intervenir la protéine X interagissant avec le gène 2 lié à l’apoptose (ALIX) et le complexe de récupération Rab9/ Protéine intéragissant avec la queue de 47kD (TIP47). L’interférence avec cet itinéraire établi a précipité la tolérance à l'analgésie, indiquant que le recyclage du récepteur tel que décrit contribue au maintien de la réponse analgésique aux agonistes du DOPr in vivo. Ces informations fournissent des éléments pertinents pour le processus de criblage de nouveaux opioïdes ayant une activité analgésique durable.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.002 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.003 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".