Détection à grande échelle des réarrangements génomiques et élucidation de leurs mécanismes
Bibliographic record
Abstract
L’instabilité génomique se définit par l’apparition de modifications à la séquence d’un génome, qui peuvent varier de changements ponctuels d’une base à des réarrangements impliquant des grandes sections de chromosomes. Elle peut se produire suite à des dommages à l’ADN par des mécanismes de réparation sujets à l’erreur, mais également au cours des processus normaux du métabolisme de l’ADN. Certains réarrangements spécifiques sont associés à des maladies génétiques, tandis que des maladies comme le cancer affichent une instabilité génomique généralisée. Dans le but d’étudier les mécanismes menant à l’instabilité génomique, nous avons mis au point une nouvelle approche de détection des réarrangements à partir de séquençage de nouvelle génération. Celle-ci se distingue des méthodes précédentes par sa sensibilité et sa résolution à la base près, qui permettent d’obtenir un portrait plus fidèle des modifications présentes dans le génome d’un organisme. Cette approche nous a permis de caractériser l’instabilité génomique présente dans le chloroplaste d’Arabidopsis thaliana et dans la mitochondrie humaine, découvrant ainsi la prépondérance des inversions à courte distance dans ces génomes. Le mécanisme menant à ce type de réarrangement, nommé demi-tour de réplication, est associé à l’interruption de la réplication par les fourches bloquées, et demeure encore peu compris. Nous avons déterminé à l’aide de lignées mutantes d’A. thaliana que les protéines de liaison à l’ADN simple-brin Whirly et les recombinases de la famille RecA sont toutes deux importantes pour empêcher ces réarrangements. Nous avons ensuite informatisé notre approche de façon à permettre l’analyse de plus grands génomes. Nous avons ainsi découvert la présence de demi-tours de réplication dans les génomes nucléaires de l’humain et de Saccharomyces cerevisiae. L’utilisation de mutants et de stress réplicatifs chez la levure nous ont permis de corréler l’apparition des demi-tours à la stabilisation des fourches de réplication bloquées. Nos résultats ont permis de mettre en valeur l’importance des demi-tours de réplication dans l’instabilité génomique de plusieurs organismes. Bien qu’il s’agisse selon toute vraisemblance d’un mécanisme de redémarrage de la réplication sujet à l’erreur, le demi-tour de réplication n’implique aucun intermédiaire de bris double-brin. Nous proposons donc que le demi-tour de réplication favorise également la résistance aux dommages à l’ADN lorsque la machinerie de recombinaison homologue n’est pas disponible.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.002 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.002 | 0.001 |
| Science and technology studies | 0.001 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.001 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.002 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".