Probiotique et autophagie : exploration de l’impact possible sur la maladie de Crohn

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui comprennent les deux principales formes, la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), sont caractérisées par une inflammation chronique et récurrente de la muqueuse intestinale, ayant un impact considérable sur la qualité de vie. À l'heure actuelle, la prise en charge thérapeutique de la MC n'est pas curative et un tiers des patients ne réagissent pas aux traitements biologiques et aux immunosuppresseurs. Par conséquent, de nouvelles stratégies pour traiter cette maladie sont fortement attendues. La dérégulation de l'interaction entre d'une part les facteurs génétiques et le système immunitaire de l'hôte, et d'autre part le microbiote intestinal et les facteurs environnementaux, est impliquée dans le développement des MICI. Cette perturbation entraîne effectivement une augmentation de la perméabilité intestinale et une inflammation persistante. Restaurer le microbiote «dysbiotique» et les fonctions intestinales altérées représentent donc une thérapeutique alternative intéressante. De ce fait, les probiotiques sont une option intéressante et ont été utilisés avec succès chez des patients souffrant de pouchite et de RCH. Cependant, leur effet protecteur est clairement souche-dépendant et plusieurs souches probiotiques bien connues n’ont pu conduire à un résultat clinique probant, en particulier chez les patients souffrant de MC. Le décryptage des mécanismes moléculaires sera donc la clé pour permettre une recommandation efficace des probiotiques dans le traitement ou la prévention des MICI. La sélection de souches basée sur des critères de sélection bien définis et en utilisant des modèles bien maitrisés est indispensable à ce processus. L'objectif principal de cette thèse était de sélectionner des lactobacilles et des bifidobactéries parmi une collection de souches françaises et libanaises, capables de présenter des propriétés protectrices contre les MICI, en se concentrant sur leurs capacités immuno-régulatrices et leurs capacités à renforcer la barrière épithéliale. Des approches in vitro ont été utilisées pour sélectionner des souches ayant une activité anti-inflammatoire et également capables d'améliorer la fonction de la barrière intestinale. Cinq souches ont été identifiées présentant des caractéristiques différentes, mais avec un potentiel thérapeutique élevé. Deux souches se sont révélées hautement protectrices dans deux modèles différents de colite aiguë et de colite de bas grade. Nos résultats ont confirmé en outre l'hypothèse selon laquelle la capacité des souches à atténuer l'inflammation est en partie due à l'amélioration de la barrière intestinale et à la restauration des protéines de jonction serrés.Un nombre croissant d’études génétiques ont prouvé que l’autophagie peut affecter plusieurs aspects de la réponse immunitaire des muqueuses, notamment via l’élimination de bactéries intracellulaires, la sécrétion de peptides antimicrobiens, la production de cytokines pro-inflammatoires et la présentation des antigènes. Par conséquent, l'autophagie peut être considérée comme un mécanisme de régulation clé impliqué dans la physiopathologie de la MC. Nous avons donc évalué la capacité des souches à activer cette voie et montré que les souches sélectionnées étaient en effet capables d’induire une activation de l’autophagie dans des cellules dendritiques murines. Nous avons démontré in vitro que le blocage de l'autophagie pouvait diminuer la capacité des souches à induire la sécrétion d'IL-10, cytokine anti-inflammatoire et, inversement, à exacerber la sécrétion d'IL-1β, cytokine pro-inflammatoire. Nous avons pu confirmer, à l'aide d'un modèle murin de colite, que la capacité protectrice d’une souche impliquait la machinerie autophagique, et nous avons pu mettre en évidence le rôle des cellules dendritiques dans ce processus [...]

Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.