Immunogenetics of infection: MHC class I molecules and NK cell receptors interplay in the recognition of MCMV-infected cell and infection outcome

Le cytomégalovirus humain (HCMV) est un herpèsvirus omniprésent dans la population mondiale, qui provoque des symptômes graves et potentiellement mortels chez les nouveau-nés et les patients immunodéprimés. Les données cliniques et expérimentales indiquent qu'un sous-ensemble de lymphocytes innés, dites tueuses naturelles (NK), joue un rôle crucial dans la résistance à l'infection. Comme l'infection par le CMV murin (MCMV) partage de nombreux aspects physiopathologiques de la maladie humaine, la souris constitue un excellent modèle pour étudier l'infection par le CMV. La susceptibilité au MCMV varie grandement selon les lignées de souris congéniques et ce, en fonction de leur patrimoine génétique. Plus précisément, chaque lignée de souris exprime une variété de récepteurs activateurs ou inhibiteurs spécifiques aux cellules NK, les récepteurs Ly49, parallèlement à des répertoires de CMH de classe I variés, dont certains sont des ligands naturels des récepteurs Ly49. En effet, les cellules NK, grâce à l'expression de ces récepteurs encodés dans la lignée germinale, ont la capacité de reconnaître une infection au CMV, ce qui entraîne leur activation et la destruction des cellules infectées. Néanmoins, le mode exact de reconnaissance des cellules infectées par les cellules NK et l'impact sur l'issue de l'infection sont complexes et encore mal compris. Afin de caractériser les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la résistance innée au MCMV, nous avons entrepris une étude systématique des ligands possibles des récepteurs Ly49 et de la nature de leur interaction. Nous avons évalué la capacité de reconnaître l'infection MCMV de différents récepteurs Ly49 activateurs ou inhibiteurs, dans le contexte de divers haplotypes de CMH de classe I in vitro et in vivo. Nous démontrons que l'interaction spécifique entre plusieurs récepteurs Ly49 activateurs et des molécules du CMH de classe I dépend de la présence de gp34/m04, un régulateur viral de la présentation d'antigène. De plus, nous montrons que, comme les récepteurs Ly49 activateurs, les récepteurs Ly49 inhibiteurs peuvent aussi être stimulés par une infection au MCMV. Cette interaction complexe, qui dépend du type de molécules de CMH de classe I, se traduit par des niveaux variable de contrôle de la propagation du MCMV par le système immunitaire. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes fondamentaux de la fonction des récepteurs des cellules NK dans la reconnaissance et l'éradication de l'infection virale, et fournissent de nouvelles avenues pour comprendre et manipuler la réponse des cellules NK humaines aux infections virales.

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