Le rôle de la protéine interagissant avec hedgehog (Hhip) dans la formation rénale modulée par le diabète maternel et dans la néphropathie diabétique
Bibliographic record
Abstract
Nous avons précédemment rapporté que le diabète maternel altère la néphrogenèse chez la progéniture diabétique de notre modèle murin de diabète maternel. Notre analyse par puce à ADN réalisée sur les reins néonatals de ces descendants de grossesse diabétique a révélé que l'expression de la protéine interagissant avec hedgehog (Hhip) était significativement surexprimée par rapport au groupe contrôle. En tant qu'antagoniste de Sonic hedgehog (Shh) qui joue un rôle essentiel dans la différenciation cellulaire, la croissance et le modelage tissulaire pendant le développement des reins et la fibrose rénale, Hhip se lie à Shh et atténue sa bioactivité. Il a été rapporté que la protéine Hhip est principalement exprimée dans les cellules endothéliales vasculaires et les cellules adjacentes à celles exprimant Shh. Cependant, le rôle fonctionnel de l'expression de Hhip dans les reins en développement et matures est à peine connu. Nous avons tout d'abord établi le profil d'expression de Hhip dans les reins embryonnaires. Dans notre modèle murin de diabète maternel, nous avons observé que l'expression du gène Hhip est différemment surexprimée dans le mésenchyme métanéphrique différencié et l'épithélium du bourgeon urétérique de la progéniture. En utilisant des cellules mésenchymateuses métanéphriques en culture (cellules MK4), nous avons démontré que le D-glucose élevé (25 mM D-glucose) stimulait spécifiquement l'expression de Hhip de façon dépendante du temps, puis ciblait la signalisation TGFβ1. De plus, la surexpression de Hhip augmentait l'expression des gènes pro-apoptotiques [NF-kB (P50/p65) et p53] et inhibait l'expression des gènes prolifératifs (i.e. Shh, Pax2, N-myc et p27Kip1). Finalement, nous avons démontré que le diabète maternel qui altère le développement des reins pourrait jouer un rôle dans les interactions de la voie Hhip et TGFβ1-SMAD (Diabetologia 2014). Après la naissance, dans le rein normal non-diabétique, l'expression de Hhip est quiescente; une expression basale et limitée de Hhip (ARNm et protéine) est détectable dans les cellules endothéliales glomérulaires matures, les podocytes et les cellules épithéliales tubulaires rénales. Alors que les lésions des cellules épithéliales glomérulaires (GECs) et des podocytes sont la caractéristique de la lésion rénale précoce de la néphropathie diabétique (DN), nous avons examiné plus en détail le rôle de l'expression rénale de Hhip dans certains modèles de diabète murin—e.g. souris Akita, souris db/db et souris Hhip hétérozygote (Hhip +/−) rendus diabétiques avec de faibles doses de streptozotocine (LDSTZ). Nos données révèlent que l'hyperglycémie (ou un taux élevé de glucose in vitro) active l'expression du gène Hhip dans les cellules endothéliales glomérulaires et les podocytes. En particulier, l'hétérozygosité de Hhip protège l'intégrité glomérulaire avec moins de pertes de podocytes et améliore les paramètres rénaux [c.-à-d., une diminution du ratio albumine/créatinine urinaire (ACR, une caractéristique de l'apparition de la maladie rénale) et les caractéristiques de la DN (hypertrophie rénale, augmentation du taux de filtration glomérulaire, glomérulosclérose et fibrose)]. Prises dans leur ensemble, nos données suggèrent que l’augmentation de l'expression rénale de Hhip due aux concentrations élevées de glucose peut déclencher directement le processus d'apoptose et de fibrose des cellules endothéliales glomérulaires observé dans le diabète et qu’elle joue un rôle clé dans le développement et la progression de la DN (Sci. Report 2018). Mots-clés : Expression des gènes de Hhip, diabète maternel, néphrogenèse, néphropathie diabétique, dérivé réactif de l'oxygène
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How this classification was reachedexpand
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Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".