Étude des partenaires impliqués dans le trafic du récepteur opioïde delta vers la membrane plasmique
Bibliographic record
Abstract
Les opioïdes sont les médicaments les plus utilisés dans le traitement des douleurs modérées à sévères, mais l’utilisation de ceux-ci s’accompagne de plusieurs effets secondaires néfastes tels la constipation et la dépression respiratoire ainsi qu’un haut risque de tolérance et dépendance. Comme en témoigne la crise des opioïdes qui touche actuellement le Canada et les États-Unis, la recherche sur les opioïdes doit être considérée comme parmi les plus importantes et prioritaires. C’est pourquoi les récepteurs opioïdergiques, des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), sont très étudiés. Par contre, les mécanismes entourant le trafic de ces récepteurs demeurent très peu connus. En clinique, on cible principalement le récepteur opioïde mu (MOP), par exemple avec la morphine. Cependant, son activation entraîne les effets secondaires mentionnés plus haut et de bonnes alternatives pour les traitements à long terme sont grandement nécessaires. En revanche, le récepteur opioïde delta (DOP), même s’il n’est pas encore ciblé en clinique, représente une cible de choix par ses effets analgésiques et les moindres effets indésirables. Le problème est que, contrairement à la majorité des RCPGs, le DOP est majoritairement exprimé au niveau intracellulaire en condition basale et n’est ainsi pas accessible pour ses ligands. Il est donc important de comprendre les mécanismes cellulaires qui participent au contrôle du trafic de DOP vers la membrane plasmique. Dans le cadre de ma maîtrise, je me suis intéressé aux différents mécanismes cellulaires et partenaires protéiques impliqués dans la régulation du trafic du DOP à la membrane plasmique des neurones. Dans le passé, nous avons identifié des partenaires potentiels par spectrométrie de masse à l’aide du récepteur Flag-DOP, surexprimé dans des cellules HEK293. Parmi les partenaires identifiés, la kinase Cdk5 nous intriguait puisque sa séquence consensus de phosphorylation chevauche une des séquences de liaison du complexe vésiculaire COPI au niveau de la deuxième boucle intracellulaire du DOP (ICL2). Mes travaux se sont donc orientés sur cette séquence précise afin de déterminer le rôle que cette kinase pouvait avoir sur le trafic du DOP. Nous avons montré des interactions par immunoprécipitation de p35 et Cdk5 avec le DOP. De plus, lorsque ces deux protéines sont coexprimées, elles n’interagissent plus avec le récepteur DOP. Il est connu que la phosphorylation de l’ICL2 par Cdk5 permet au récepteur de migrer vers la membrane plasmique, empêchant ainsi sa rétention au réticulum par COPI. Une co-expression de la sous-unité COPB1 et Cdk5 en présence de son activateur p35 ont montré, par immunoprécipitation, une baisse de l’interaction entre DOP et COPB1. Plusieurs essais de pull-down sur protéines purifiées ont été réalisés afin d’identifier le domaine intracellulaire du DOP où interagissent p35 et Cdk5. Une diminution de l’expression de surface du DOP par la méthode d’ELISA est aussi observée lors de l’inhibition de Cdk5 par des petits ARNs interférents, supportant un rôle pour Cdk5 dans le trafic du DOP. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires impliqués dans le trafic du DOP permettra d’identifier de nouvelles cibles, telle Cdk5, et ultimement de développer de meilleurs traitements contre la douleur.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.001 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.005 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".