New roles for PGC-1α in diet-associated liver cancer and hepatic inflammation
Bibliographic record
Abstract
Le diabète et/ou l’obésité sont associés à la stéatose hépatique non-alcoolique (SHNA). Cette maladie du foie affecte environ un tiers de la population nord-américaine. Elle peut progresser vers un stade d’inflammation, de stress oxydatif et de fibrose appelé la stéatohépatite pouvant éventuellement entraîner le développement d’un cancer primitif du foie comme le carcinome hépatocellulaire (CHC). Cependant, les mécanismes reliant la diète, les maladies métaboliques et le développement du cancer sont complexes et peu connus. Le coactivateur transcriptionnel PGC-1α est un important régulateur du métabolisme énergétique de la cellule et la perte de ce dernier mène à un métabolisme nutritionnel inefficace, ainsi qu’à des défauts mitochondriaux importants. Fait intéressant, une réduction de PGC-1α est retrouvée chez les patients atteints de la maladie du foie gras non-alcoolique (SHNA) et du carcinome hépatocellulaire (HCC). Nous avons précédemment démontré qu’une réduction de PGC- 1α dans le foie murin en combinaison avec une diète obésogène peut provoquer l’apparition de la stéatohépatite. Cependant, le rôle causal de PGC-1α dans le cancer du foie associé à la diète demeure inconnu. Ensuite, un variant génétique de PGC-1α (SNP rs8192678) modifie un résidu glycine en sérine à la position 482 (PGC-1α G482S) chez l’humain et mène à une perte de stabilité protéique dans des cellules hépatiques humaines. Ce polymorphisme est associé au développement de maladies métaboliques, mais son impact sur le cancer demeure inconnu. Enfin, le gène de PGC-1α (PPARGC1A) est régulé par deux promoteurs (proximal et alternatif) donnant naissance à différents isoformes (PGC-1α1-4) de fonctions inconnues. L’action indépendante de ces variants pourrait fournir des indices quant au paradoxe entourant les recherches sur PGC-1α. Nous posons l’hypothèse principale que la perte d’expression de PGC-1α dans le foie favorise le développement du cancer hépatique en réponse à une diète riche en gras/fructose et à l’agent carcinogène diéthylnitrosamine. Dans cette thèse, nous montrons que la perte de PGC-1α favorise le développement du cancer du foie dans un modèle murin combinant une diète obésogène et un carcinogène hépatique. En effet, PGC-1α est nécessaire au maintien de l’expression du marqueur épithélial E-cadhérine et à la réponse cellulaire (apoptose, yH2AX) face aux dommages hépatiques. Nous montrons également que le variant G481 stabilise PGC-1α au niveau protéique et a un effet protecteur contre le cancer du foie chez la souris. Enfin, à l’aide d’expériences in vivo et in vitro nous montrons que la forme canonique PGC-1α1 et le variant PGC-1α4 exercent des rôles distincts sur la mort des cellules hépatiques en réponse à l’inflammation. En conclusion, cette thèse apporte de nouvelles connaissances sur les fonctions de PGC-1α au sein des complications hépatiques associées aux maladies métaboliques et inflammatoires.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.001 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".