Rôle de la Nétrine-1 dans l'invasion vasculaire du cartilage articulaire au cours de l'arthrose

L'arthrose affecte tous les tissus de l'articulation dont le cartilage articulaire. Ce dernier a la particularité d'être ni innervé, ni vascularisé, ce qui en fait un modèle organotypique de choix pour l'étude des mécanismes de résistance tissulaire à l'invasion vasculaire. Le rôle majeur des molécules de guidage axonal, à la fois dans le guidage neuronal et artériel, a été récemment mis en évidence dans des modèles développementaux et tumoraux. Notre hypothèse est que la Nétrine-1, molécule de guidage axonale impliquée dans ces modèles, pourrait aussi moduler la résistance du cartilage articulaire à l'invasion vasculaire. Nos objectifs spécifiques ont été de : 1/ comparer, in vitro, les effets de milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires provenant de cartilage articulaire humain non arthrosique et arthrosique sur des cellules endothéliales HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) ; 2/ comparer, in vitro, l'expression de Nétrine-1 par les chondrocytes articulaires primaires non arthrosiques et arthrosiques ; et 3/ déterminer, in vitro, le rôle de Nétrine-1 dans les effets des milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires arthrosiques. Les prélèvements de cartilage articulaire humain non arthrosique et arthrosique ont été obtenus respectivement lors d'une chirurgie tumorale avec sacrifice d'une articulation saine (N=10, âge=40.0 [17.0] ans, 3 femmes) et lors de la pose d'une prothèse totale de genou pour arthrose (N=22, âge=73.0 [9.2] ans, 13 femmes). Les milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires non arthrosiques et arthrosiques ont des effets comparables sur la viabilité, l'adhérence et la prolifération des cellules HUVEC. À 6 heures, la formation de tubes par les cellules HUVEC diminue de 86.9% et de 89.3%, lorsque les cellules HUVEC sont traitées par les milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires non arthrosiques, en comparaison respectivement avec les cellules HUVEC traitées par les milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires arthrosiques et les milieux non conditionnés. La Nétrine-1 est exprimée au niveau transcriptionnel et protéique par les chondrocytes articulaires primaires non arthrosiques et arthrosiques. Les niveaux d'expression de Nétrine-1 ne diffèrent pas significativement entre chondrocytes articulaires primaires non arthrosiques et arthrosiques. Au niveau protéique, Nétrine-1 a une localisation nucléaire et est secrétée sous une forme clivée dans le surnageant de culture des chondrocytes articulaires primaires non arthrosiques et arthrosiques. Les niveaux de sécrétion de Nétrine-1 sont significativement plus élevés dans le surnageant de culture des chondrocytes articulaires primaires arthrosiques que non arthrosiques (0.7 [0.1] ng/ml vs 1.3 [0.8] ng/ml, p=0.03). L'inhibition pharmacologique de Nétrine-1 diminue le profil pro-inflammatoire et pro-angiogénique des cellules HUVEC traitées par les milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires arthrosiques et inhibe la formation des tubes. Aucun effet n'est observé sur l'apoptose des cellules HUVEC. En conclusion, les milieux conditionnés par les chondrocytes articulaires primaires arthrosiques favorisent la formation de tubes par les cellules HUVEC in vitro. Ces effets sont en partie médiés par Nétrine-1, qui pourrait promouvoir un phénotype pro-inflammatoire et pro-angiogénique des cellules HUVEC.

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