Original access to heterocycles via organometallic and visible-light catalysis : evaluation of their kinase's inhibitory activity
Bibliographic record
Abstract
Ce travail de thèse est articulé en deux parties visant à la synthèse d'hétérocycles aromatiques à potentiel thérapeutique. La première partie traite de l'accès aux isoquinoléines par photocatalyse visible. La deuxième partie se concentre sur la conception d'inhibiteurs de Kinases Dépendantes des Cyclines, par catalyse organométallique. La première partie porte sur la synthèse de dérivés d'isoquinoléines par la catalyse photoredox. Le motif isoquinoléine est présent dans de nombreux composés biologiquement actifs. Il est d'ailleurs intéressant de noter qu'une modification même mineure des substituants de l'hétérocycle suffit à obtenir des composés biologiquement actifs. Ainsi, nous avons pu développer une synthèse sans intervention de catalyseur métallique pour accéder à des dérivés d'isoquinoléines. En effet, le photocatalyseur utilisé dans ce travail est l'éosine Y, un photocatalyseur organique. Nous décrivons la première cyclisation d'un radical iminyl sur une fonction alcyne dans un mode de cyclisation 6-endo-dig. Cette méthodologie permet ainsi accéder à des structures relativement substituées en quelques étapes et dans des conditions douces. La deuxième partie développée porte sur la synthèse d'inhibiteurs de Kinases Dépendantes des Cyclines (CDKs) dans une approche antitumorale. Trois médicaments ont déjà été approuvés par la "Food and Drug Administration (USA)". L'un d'entre eux a également obtenu l'approbation pour entrer sur le marché européen. Les CDKs sont donc des cibles thérapeutiques validées. Cette deuxième partie est elle-même subdivisée en deux axes pour se concentrer sur la conception de deux familles d'inhibiteurs : la première est issue de dérivés de quinoléines, et la seconde de dérivés d'oxindoles. Notre groupe a déposé un brevet en 2009 afin de protéger l'activité biologique d'une nouvelle famille, les tétrahydrocyclopenta[c]acridines. Ces composés sont obtenus en trois étapes depuis les quinoléines commerciales correspondantes. Cela donne ainsi accès à une variété de structures tétracycliques non aromatiques. L'étape clé de cette voie de synthèse est une réaction de Pauson-Khand. Des études de structures-activités ont été réalisées en amont de ce travail de thèse. De plus une collaboration a été engagée en 2016 avec le Pr. Nicolas Moitessier (Université de McGill, Canada) qui développe un logiciel de docking moléculaire très discriminant qui s'est avéré être excellent pour prédire les interactions de notre famille de composés avec notre cible, CDK2/Cycline A. Nous avons ainsi rationnalisé la pharmacomodulation de nouveaux produits, et rapportons ici leur synthèse. Enfin, une nouvelle famille d'inhibiteurs du complexe CDK2/Cycline A, issue de dérivés d'oxindoles, a été synthétisée. Des travaux préliminaires de notre groupe avaient permis d'accéder à un oxindole portant un bromo-alcène de diastétéroisomérie E en position 3. La diversité moléculaire accessible depuis cette position halogénée a été étudiée via des réactions de couplages, tels que les couplages de Sonogashira et de Suzuki-Miyaura. Grâce à des études de modélisation moléculaire, nous avons mis en évidence la nature du dérivé d'oxindole le plus actif qui devrait cibler le complexe CDK2/Cycline A. Ces données nous ont permis le développement rationnel d'une famille de 11 nouveaux composés.
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How this classification was reachedexpand
Full frame distilled prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. Learned from the 10,348 direct Codex labels and 10,348 direct Gemma labels. Candidate is the union of thresholded teacher heads; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels or direct frontier model labels.
Codex and Gemma teacher scores by category
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.001 | 0.001 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one teacher head, not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".