Role of TPSO-STAR in mitochondrial cholesterol accumulation during myocardial ischemia-reperfusion

L’infarctus du myocarde et ses conséquences représentent un problème de santé publique majeur. Les facteurs de comorbidité aggravants tels que l’hypercholestérolémie et l’obésité prennent des proportions épidémiques importantes et sont reconnus pour limiter l’efficacité des stratégies cardioprotectrices développées notamment dans les études précliniques. Dans ce contexte, le laboratoire d’accueil a précédemment démontré l’existence d’une relation entre l’accumulation intramitochondriale de cholestérol, le stress oxydant et la dysfonction mitochondriale. La limitation pharmacologique de cette accumulation de cholestérol a protégé les mitochondries cardiaques au cours de l’infarctus du myocarde, aussi bien chez des animaux normo- qu’hyper-cholestérolémiques, cette accumulation ne résultant pas d’un moindre catabolisme du cholestérol. Par ailleurs, il est démontré dans les tissus stéroidogéniques que les mouvements intracellulaires de cholestérol impliquent notamment deux protéines que sont TSPO (protéine translocatrice) et STAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein). Ainsi notre hypothèse de travail repose sur la nécessité de contrôler les niveaux de cholestérol mitochondrial pour protéger la cellule. Dans une première partie de ce projet de thèse, nous avons étudié les mécanismes impliquant le couple TSPO-STAR dans l'entrée de cholestérol dans les mitochondries lors de l'ischémie-reperfusion grâce à une approche pharmacologique via l’administration de 4’-chlorodiazépam, un ligand de TSPO, et une approche génétique avec l’utilisation de rats délétés pour TSPO (collaboration avec le Pr Papadopoulos, Montréal, Canada). L’ischémie-reperfusion induit la translocation de STAR dans la mitochondrie, concomitante de l’entrée de cholestérol. Ces phénomènes sont limités par l’administration de 4’-CDZ, le ligand de TSPO, montrant une implication de ce récepteur dans les mouvements de cholestérol lors de l’ischémie-reperfusion myocardique. Le caractère indispensable de STAR s’est révélé chez les rats délétés pour TSPO où sa translocation est toujours effective et que le cholestérol continue de s’accumuler. La délétion de TSPO a permis également de mettre en lumière le rôle essentiel de TSPO dans les effets cardioprotecteurs du 4’-CDZ qui sont abolis chez les rats délétés pour TSPO. Dans une deuxième partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à une démarche translationnelle avec l’étude d’un double ligand TSPO/GABA-A qui possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) comme anxiolytique et montre des effets neuroprotecteurs intéressants dans les modèles d’ischémies cérébrales. Malgré une absence de protection de l’infarctus myocardique à la phase aiguë, l’administration répétée d’étifoxine au cours de la reperfusion, aggrave les lésions d’ischémie-reperfusion dans la semaine qui suit, mettant en exergue un rôle de TSPO dans les mécanismes de réparation et/ou de cicatrisation dans les suites d’un infarctus. Au total, l’ensemble de ce travail montre l’importance de l’interaction TSPO-STAR pour promouvoir l’entrée mitochondriale de cholestérol qui est secondairement oxydé en oxystérols. Les expériences utilisant la perte de fonction TSPO soulignent un rôle primordial de STAR dans ces phénomènes et son ciblage devenant alors une piste pharmacologique d’intérêt. Enfin, l’utilisation de l’étifoxine suggère l’intérêt d’approfondir l’exploration des voies de signalisation dépendant de TSPO dans la phase de cicatrisation et de réparation afin d’identifier de nouvelles stratégies pharmacologiques.

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